我国化药研发中杂质研究面临的挑战

我国化药研发中杂质研究面临的挑战

柳丽艳

哈尔滨三联药业股份有限公司 哈尔滨 150000

【摘 要】目的：对化学药物研发中的杂质研究的基本思路进行分析，并对杂质的限度进行研究分析及对确定相关控制杂质的规则进行研究，以使我国化药研发中具有相关标准。方法：对我国当前的化药研发中杂质研究的现状进行分析，并对国际的发展趋势进行研究，对杂质产生的基本规律及降低影响的要素进行分析。结果：杂质研究对化药研发过程具有重要作用，对提高化药性质及避免相关化药研究中的风险也具有重要影响，同时对化药的质量控制与安全生产具有重要意义。结论：化药研究中，对杂质影响进行充分的研究对化药的质量生产具有重要的意义，因此，进行合理的对杂质成因进行分析及降低杂质的影响，对化药的质量研发十分重要

【关键词】化药研发；杂质研究；挑战

在化学药物的研发过程中，“杂质”是客观存在的，而产生杂质的原因有多种，因此对杂质的成因进行研究，并对杂质进行控制以使化学药物的研发更为提高质量也是必要的。按照客观理论在药物的正常研发过程中是不应该出现杂质污染的情况，但在现实的药化药研发过程中杂质是不可避免的，例如，当进行研发过程中，无法对空气中的尘埃、水分等“杂质”进行避免。此外，化学药物在研发过程中也会遇到化学反应等相关作用的“杂质”，进而影响到化药的研发。

药物在研发过程中虽然无法进行绝对避免“杂质”，但可以对相关对杂质的产生进行控制，进而实现对化药研究过程中的降低“杂质”影响。因此，对化学药物的杂质产生原因及杂质源进行研究也十分必要。在对杂质源进行研究过程中，也应进行对杂质产生的原因进行合理分析，并能够实现对杂质影响的分辨，进而实现对杂质量的控制。此外，对杂质的研究过程也是一项具有的研究项目，例如，在化药研究过程中，应对药物与杂质之间的综合药学作用进行研究、对药物与杂质之间的毒理、及临床研究结果等进行综合研究，以使杂质得到有效控制。

1.杂质研究的基本现状与面临的挑战

1.1杂质研究理念亟待提升目前国内杂质研究仍多拘泥于提供准确分析数据的传统思维。而世界前沿的杂质研究以杂质谱为主线，以安全性为核心，将杂质研究与CMC(药品的化学、生产与控制)各项研究、药理毒理及临床安全性研究等环节密切联系，通盘考量，绝非一项孤立的分析工作。创新药的杂质研究缺乏系统性和整体思考，药理毒理研究和临床研究未考虑样品杂质情况，大生产时的新增杂质和超量杂质缺乏安全性验证，增加了新药研究的风险；仿制品种未进行与原研厂产品杂质情况对比研究，或未进行杂质种类、数量和含量的对比，桥接上市产品安全性缺乏科学支持。

1.2杂质检测手段尚需及时跟进

目前的杂质检测手段、定量方式单一，难以控制多样化的杂质。而国际上杂质研究不断吸纳分析科学成熟的新成就，色谱仪器越来越专业化(凝胶色谱，离子色谱，逆流分溶色谱等相继用于有关物质检测)，色谱与光谱联用技术越来越成熟(HPLC-UV，HPLC-MS，HPLC-NMR；GC-MS，GC-IR等联用仪器正在普及应用中)，各类数据库越来越丰富，联机智能化解析系统越来越普及，为杂质研究提供了更为完善的利器。

1.3杂质控制的风险意识有待于进一步增强

杂质控制是药品研发中风险控制的重要内容之一，但申报中杂质未能有效控制的情况时有发生：检测方法的研究和验证不规范，导致不能有效控制产品杂质；对单个特定杂质重视不够；杂质质控的缺失；杂质限度确定的程序不规范，依据不充分等等，使得药物安全性的风险控制面临严峻挑战

2. 杂质研究具有系统性、阶段性与针对性

药物研究是一项系统工程，各环节之间相互关联。杂质研究也不是一项孤立的工作，与制备工艺、稳定性、质量研究中其他项目、药理毒理及临床研究之间存在着密切关系。综合考虑并正确处理其间的关系才能有效控制杂质，降低安全性风险。制备工艺研究和药品稳定性研究是杂质研究的两个主要渠道，通过分析工艺过程与杂质间的关系可以优化工艺过程、控制工艺条件使杂质降到更低，研究工作有的放矢。质量标准中杂质检查与药物外观色泽、含量等项目密切联系，通过联动性和互补性，共同把握产品质量。稳定性研究中杂质检查是重要的考察指标，一方面根据杂质的变化情况确定药品的上市包装、贮藏条件和有效期；另一方面如果稳定性考察表明含量发生明显变化，而杂质基本不变，根据杂质与含量间的物料平衡关系，反观杂质检测方法的可行性，反之亦然。因此，从某种程度上讲，杂质研究与其他质量项目间存在相互验证的关系。

3.科学可行的分析方法是杂质研究与控制的基石

分析方法是获取杂质信息的手段，直接关系到对药物杂质把握的准确性，因此，杂质研究的首要问题是选择合适的分析方法。杂质检测的实质是根据药物杂质的化学结构和特点，采用物理或化学等手段将杂质信号放大，易于辨认和定量。杂质的微量性和复杂性，使得检测方法的专属性和灵敏度十分关键。杂质检测方法选择和研究，需要从其结构

4.杂质研究与药品的风险控制

杂质控制是药品质量控制的核心内容之一，药品在临床使用中产生的不良反应往往与产品中的杂质有关，如葡萄糖输液中的5－羟甲基糠醛对人体横纹肌和内脏有损害；普罗布考中微量杂质会导致严重的眼毒性，其杂质A、B、C限量分别为万分之0.05、万分之0.5和千分之5。因此杂质研究及控制是药品安全保证的关键要素，是确保药品研发中风险控制意识的重要体现。

5.讨论

化药研发过程中是否能够实现对杂质的控制，对药物的研发具有较大的影响及影响到化药研发的质量，同时也对药物的安全性具有重要的影响。在进行药物的杂质研究过程中，遵循杂质的检测方法，并选择正确检测杂质的方法对杂质的有效研究及控制具有积极意义。另外，在研究杂质过程中，对化药药物的生产批次进行仔细研究也是必要的，对药物的批次进行研究也能够对发现杂质的产生规律有一定积极影响。在对药物杂质的研究过程中，也应对药物与杂质之间的安全性、临床试验等进行测试，同时也应对相关药物与杂质之间的比例进行记录，以使药物与杂质之间的关系更为明朗化，即当杂质作用与药物的条件下，如杂质含量越多，药性药效反而能够得到提高，这时，进行寻找合理的药物与杂质比例十分重要；反之当杂质的作用使药物的药效下降，也可以在生产药物的过程中，对杂质进行科学控制，并降低杂质对药物的影响，以使药物的药效更为提高。此外，杂质的控制过程中，也应对控制杂质的可行性、成本、安全性等进行综合考虑，以使化学药物在生产过程中不仅具有一定高效药性，也具有一定可行性及经济性、安全性。

综上所述，随着科学技术的发展及人们的生活水平提高，进行化药研发过程中的高质量、安全性生产十分必要。但在生产过程中，实现对研发过程中的杂质控制更为重要，实现杂质的有效控制不仅是对提高药物药效的保障，也是提高生产效率及确保用药人员安全的保障。

参考文献

1. 陈刚,章蔷.浅析我国药物研发中杂质研究面临的挑战与思考[J].科技资讯,2018,16(32):233+235.

2. 方佳,丁保扬,臧恒昌.基于智能供应链视角下药品流通环节的挑战研究[C]//2018年中国药学会药事管理专业委员会年会暨学术研讨会.0.

3. 张海洲,谢寅,王秀文.新监管环境下药物研发质量管理的思考[C]//2017年（第七届）药物毒理学年会.0.