探索流动化学在药物合成中的应用

探索流动化学在药物合成中的应用

王晶 李梦如

正大天晴药业集团股份有限公司 江苏连云港 222000

摘要：最近几年以来，连续流动化学应用的越来越多，相关数据可看出，不论是他的反应数量还是反应的类型，都有了很大程度的提升，应用的领域也越发广泛，在制药过程中的用处也逐渐得到了凸显。和传统的制药所用技术做对比，有较明显的优势，连续流动化学装置更为安全，因为它不会在装置中存留与传统装置相比较多的物料。此外，连续流动化学还具有着程度很高的自动化，拥有在线监测的优势。连续流动技术的设计使它在药物合成过程中能够达到批次反应达不到的安全条件，也使得药物合成过程拥有更高的质量和较少的杂质，一定程度上缩短了反应停留的时间，连续流动化学在合成反应的优化中也有很大使用空间。本文将对连续流动化学在药物合成中怎样利用进行探究分析，希望能就连续流动化学在药物合成过程中怎样能更好的利用这一问题给出一个参考。

关键词：药物合成过程；连续流动化学；微反应器

一、连续流动化学技术综述

连续流动化学（continuous flow chemistry），主要动力是由泵提供，把反应物或者溶液借由泵的作用力使其进入到微反应器中，在反应器中混合，反应物在微通道内进行连续流动的方式发生化学反应的技术。在石油产业中，连续流动化学技术应用已经有数百年的历史，在使用中经过不断的完善和改进，该技术在石油工业中应用的已经非常成熟，经过长期验证，也可以证明该技术的使用是很经济实用的。然而在制药过程中使用的仍然是传统的间歇式反应器或者半间歇式反应器，这使得制药工艺效率的提高受限。虽然在大规模制药生产上还没有利用连续流动化学技术，但在学术界已经开始利用这种方法来制备一些药物成分，把连续流动化学技术在制药产业中应用从而提升制药工艺效率和安全性是相关工作者所追求的并正在为之努力的。

二、连续流动化学在药物中间体合成中的应用

1、液-液均相反应

硝化反应。硝化反应是向有机物分子中引入硝基的反应过程。它是生产药物和某些炸药的重要反应，现在在化工产业中被广泛应用。其在反应进行的过程中放出很大的热量，存在着较高的危险，处理不好容易发生爆炸。硝化反应的安全性一直是化工工作者关注的重点，连续流动化学技术可以较好的处理这一问题。硝化反应在进行时具有一定腐蚀性，在传统操作中，为了预防腐蚀性破坏设备，就需要购买置办专业性强耐腐蚀的设备，这是必要的，也是不可省略的技术成本，基于此，成本高是无法避免的。现在将连续流动化学技术加以运用，成功研发出来的耐酸流动合成系统对解决这一问题有很大优势，它使反应停留时间短，流动性强，可以减少腐蚀性所对机械设备带来的腐蚀性，同时使得在高温情况下也可以进行反应，这就支持工作者进行反应温度的改变，控制硝化反应中副产物的生成，提高制药效率。

氧化反应。制药过程中会发生很多氧化反应。Swern氧化反应过程中同样会放出巨大的热量，并且它在反应过程中间会生成较为活泼的中间产物。传统方法的反应过程通常在五十到七十八摄氏度之间进行，如果运用连续流动化学技术，因为技术的特点，反应进行所需要的温度就没有那么高，通常在十到二十摄氏度就可以使得反应发生。与此同时，传统技术大批量制药时会发生控制不了的温度降低的问题，而连续流动化学应用技术可以对反应的中间产物进行准确的控制，这就避免了这个问题的发生。在其他的氧化反应，例如Nef氧化反应中，连续流动化学技术的优点，就比传统技术明显太多。连续流动化学反应器的散热能力很强，在选择高锰酸钾为氧化剂，氧化不饱和硝基烷烃类有机化合物制备酮和酸时，可以调整反应温度，能动的控制反应放出的高热量，反应的过程温度也不用那么高，即使在室温条件下，也能很好地完成反应，另外，最后生成的二氧化锰也会被相关仪器利用超声波消除。

2、液-固两相反应

金属催化剂是一类重要的工业催化剂，在制药过程中也有运用。连续流动化学技术在进行这一反应时也有很大的用处。固载催化剂与连续流动化学技术相结合，可以提高反应发生的安全性，提高反应发生的效率，使得最后生成的废料较少，同时最后危险化学品也能得到很好处理，不会累积。可以通过使用填充床流动反应器或者使用整体式流动反应器和壁涂流动反应器来将固载催化剂固定在连续化学流动技术的反应器上，通过固定，把催化的反应可以顺利进行。

3、气-液两相反应

制药过程中，连续流动化学技术在进行气液的相关反应时可以节省更多的原料，流动性使原料混合更充分，反应的接触面更大，反应消耗的原料效率就会大大提高，反应进行的时间也会缩短。接触程度高对于热量的传递很有利，热量传递流畅，反应过程中发生危险的可能性就更小，这使得流动化学技术无论是在温度较高还是压力过大的情况下，都能够进行正常工作，同时安全系数较高。

4、气-液-固三相反应

因为流动化学装置的特点使得气-液-固三相化学反应制药中的相关反应在进行时，液相和气体可以充分高效混合，在提升反应和原物料利用效率方面有很强的优势性。并且微反应器传热性能好，在传导热量方面也做得很到位，使得反应的安全性大大提高。

三、连续流动化学在药物合成工业优化中的应用

1、在伊马替尼合成中的应用

伊马替尼，酪氨酸激酶抑制剂，是一种小分子蛋白激酶抑制剂。临床常被用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。它的合成过程要求很高，对设备和技术的独立性要求很高，过程需要花费很多资金。使用流动化学技术合成该药物，能够有效解决这一问题，该技术可以把人为干预的意外因素降低，并且生产出来的伊马替尼纯度高，和传统方式花费巨大生产出来的纯度接近。流动化学技术的生产过程花费时间更短，效率更高，花费更少，物料利用更充分。

2、在环丙沙星合成中的应用

在临床上，环丙沙星属于喹诺酮类的抗生素。主要适用于泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、伤寒、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症等全身感染等等。通过连续流动化学技术进行合成，合成过程大大缩短，合成过程中的原料停留的总时间仅仅只有九分钟，并且可以去除反应的副产物，节省了分离中间产物的工作和时间，效率的提高程度不言而喻。另外，合成药物纯度也很高，目的产物(实际)生成量/目的产物的理论生成量比例达到百分之六十。

总结

石油产业所成熟运用的连续流动化学技术引起制药业和学术界重视短短十几年，但是这不影响他在制药行业的飞速发展。连续流动化学在药物合成方面的应用有着非常大的好处，它可以更高效率的利用物料，提高制药生产过程中的安全性，同时也能降低生产的成本。在反应设备和反应器的优化发展上，我国相关工作者一直在努力着，该技术在使用过程中也面临着很多问题，需要更深入的研究和实践来提升连续流动化学在药物合成过程中的实用性。

参考文献：

[1] 周志旭,柳蓓蓓,孙悦,吴成军,赵金龙,孙铁民. 连续流动化学在药物合成中的应用[J]. 中南药学,2014

[2] 杨勋,杨震. 探究有机合成在创新药物研发中的应用[J]. 饮食保健,2018

[3] 李尚锐. 微反应器在化学化工领域中的应用[J]. 科教导刊-电子版（中旬）,2018