淋巴管内皮细胞特异性标志物的研究进展

杨旭 张俊涛 段学成 * 通讯作者

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恶性肿瘤是危害人类健康和生命的重要原因之一。肿瘤淋巴道转移是肿瘤发展的标志，而肿瘤淋巴管新生可以促进肿瘤淋巴道转移。肿瘤细胞和其淋巴管内皮细胞间的相互影响在肿瘤淋巴道转移过程中起着重要作用。近年来，随着一系列淋巴管内皮细胞特异性标志物的发现，关于肿瘤淋巴管的研究已成为阻断肿瘤细胞转移的新方向。本文对淋巴管内皮细胞特异性标志物及淋巴管内皮细胞的生长调节因子做如下总结。

1淋巴管内皮细胞特异性标志物

1.1淋巴管内皮细胞透明质酸受体-1( LYVE -1)

LYVE-1 是透明质酸（HA）进入淋巴系统的淋巴特异性受体，存在于淋巴管腔内表面和外表面，主要在淋巴管内皮细胞上表达。它在鉴别组织淋巴管有很高的特异性，可以用于免疫组织化学和蛋白质分析中，用形态学方法可以清楚的区分血管和淋巴管。LYVE-1在正常组织及肿瘤相关的淋巴管内皮细胞上表达，在血管内皮中不表达^[1]。LYVE-1的表达增高与宫颈癌、大肠癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢上皮肿瘤、甲状腺癌等的发展和转移有关，对于肿瘤相关淋巴管内皮细胞的标记和鉴定有重要价值。

1.2血管内皮生长因子受体-3( VEGFR-3)

VEGFR称作血管内皮生长因子受体，是酪氨酸激酶受体家族成员之一。它可以使淋巴管内皮细胞增殖、分化、迁移，对淋巴管发育及早期血管发育发挥重要作用^[2]。VEGFR-3在淋巴管生成过程中也发挥重要作用，VEGFR-3缺失可以引起淋巴管生成障碍，可以引起肢体水肿和腹水。VEGRF-3是血管内皮细胞生长因子VEGF-C和VEGF-D的受体^[3]。肿瘤细胞可以自分泌或旁分泌VEGF-C和VEGF-D,通过配体VEGF-C、VEGF-D与受体VEGFR-3结合后激活MAPK和Akt信号转导通路，使VEGFR-3磷酸化，导致淋巴管内皮细胞产生趋化因子，进而使肿瘤细胞向淋巴管迁移，可以促进淋巴管内皮细胞增殖，诱导淋巴管内皮细胞新生，促进淋巴管新生和肿瘤细胞淋巴管转移。

1.3同源转录因子-1( Prox-1)

Prox-1是一种同源转录因子，是黑腹果蝇prospero的同源基因，又称作果蝇 prospero同源异形盒蛋白1。Prox-1主要在肿瘤内淋巴管、成人正常组织和胚胎淋巴管的内皮细胞中表达。Prox-1能够维持淋巴管内皮细胞表型，诱导淋巴管分化，促进淋巴管形成，促进肿瘤淋巴结转移。Prox-1在鉴定淋巴管内皮细胞时有一定的不足，需要与其它内皮细胞标志物联合应用，做双重或多重染色能达到较好的效果。

1.4桥粒相关转膜糖蛋白（desmoplakin）

Desmoplakin(DSP)又称为桥粒相关转膜蛋白, 是一种在细胞连接处表达的桥粒蛋白，是桥粒斑的必要组成部分。DSP对内皮细胞之间的相互影响起着重要作用，能够促进淋巴管的形成。DSP只在淋巴管内皮细胞中表达，在血管内皮细胞不表达。DSP的减少是癌变的早期阶段，在大多数癌细胞株及原始肿瘤组织中都发现DSP的表达减少。DPS高表达可以导致肿瘤细胞的增殖和生长显著降低，也能够阻止肿瘤细胞的迁移和侵袭。Desmoplakin能特异的区分淋巴管，比其它标志物更具有特异性，有助于研究淋巴管的确切分布。但是也有研究认为desmoplakin在皮肤组织中不是淋巴管内皮细胞的特异性标志物，它的特异性取决于组织和物种的不同。因此，demoplakin作为淋巴管内皮细胞标志物仍然存有争议。

1.5肾小球足细胞表面蛋白（podoplanin）

Podoplanin（PDPN）是一种完整的跨膜糖蛋白，位于正常人的皮肤和肾的皮质中。Podoplanin特异的表达于淋巴管内皮细胞，但是在血管或血管瘤中不表达，通常用于血管内皮肿瘤和淋巴的侵袭性肿瘤中鉴定淋巴管内皮细胞的分化。Podoplanin可以促进淋巴管内皮细胞的黏连、迁移及管状形成，对于调节淋巴管的形成方面起着重要作用。Podoplanin与肿瘤的淋巴结转移也有一定相关性。

1.6抗podoplanin单克隆抗体（D2-40）

D2-40是一种新的单克隆抗体，可以与癌胚抗原M2A特异性结合。D2-40可以与podoplanin特异性结合，作为podoplanin抗原的抗体。

1.7其它淋巴管内皮细胞特异性标志物

其它淋巴管内皮细胞标志物有唾液酸黏粘蛋白CD34、泛内皮细胞标记分子

CD31、5’-核苷酸酶，β趋化因子受体D6、巨噬细胞甘露糖受体、第二淋巴趋

化因子（SLC），其它分子还包括：NRP-2、α9β1、Lyp-1、Net，Tile-1、Tile-2、

第（11）因子等。

2淋巴管内皮细胞生长调节因子

2.1促淋巴管生成因子

2.1.1血管内皮生长因子（VEGF）

VEGF称作血管内皮生长因子，是肿瘤血管生成的关键调节因子。VEGF能够促进血管和淋巴管的形成，增加血管的通透性，增加组织因子的产生。

2.1.2其它促淋巴管生成因子

其它促淋巴管生成因子有bFGF、ET-1、COX-2、IGF、HGF、PDGF-BB、NP-2、PDGFR、Ang2、Ang-1、α4β1等。

2.2抑制淋巴管生成因子

如内皮抑素endostatin、血小板因子-4（PF₄）、INF-α、angiostatin和thalidomide等。

2小结及展望

肿瘤淋巴道转移是肿瘤早期转移的重要途径，肿瘤淋巴管新生促进肿瘤淋巴

道转移，抗肿瘤淋巴管新生成为肿瘤治疗的新方法。肿瘤相关淋巴管内皮细胞特异性标志物的发现有助于研究肿瘤淋巴管生成和淋巴道转移。

参考文献

[1] Peiliang Wang, Yongbo Cheng. Gene expression profile of lymphatic endothelial cells[J]. C-

ell Biol. 2011, 35: 1177–1187.

[2] Pirjo Laakkonen, Marika Waltari, Tanja Holopainen, et al. Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 3 Is Involved in Tumor Angiogenesis and Growth[J]. Cancer Res, 2017,

67(2): 593–9.

[3] 郭添胜, 韩靖. VEGF-C及VEGFR-3 在肺腺癌组织中的表达及意义[J]. Guangdong Medical Journal, 2012, 33(24): 3793-3795.