结缔组织生长因子与动脉粥样硬化相关性的系统评价

结缔组织生长因子与动脉粥样硬化相关性的系统评价

张子燕 黄山 * 冯勤颖 宋晓钰

贵州省临床检验中心 贵州贵阳 550002

【摘要】 目的：探讨结缔组织生长因子及相关因子IGF-1、MMP-9、TGF-β1在冠状动脉硬化形成中的作用机制。方法：运用循证医学原理、方法系统评价结缔组织生长因子与动脉粥样硬化疾病的相关性。结果：对Pubmed、Embase、知网、万方、维普5个数据库全面检索，共纳入31篇数据最全面的证据性文献用以系统评价，31篇文献全面系统从基础实验到临床队列研究论证了结缔组织生长因子与动脉粥样硬化的密切关系，基于动脉粥样硬化性狭窄的复杂性与多种因素相关，循证医学为结缔组织生长因子及其相关指标与动脉粥样硬化的关联提供了循证证据；这也为进一步研究结缔组织生长因子及相关因子对冠状动脉粥样硬化性狭窄的致病机制研究提供了直接证据。结论：系统分析为结缔组织生长因子及其相关指标与动脉粥样硬化的相关性提供了循证证据，结缔组织生长因子与冠状动脉粥样硬化呈正相关。

【关键词】：结缔组织生长因子；冠状动脉硬化；系统性评价

Systematic evaluation of the relationship between connective tissue growth factor and atherosclerosis

[Key words] Connective tissue growth factor; Coronary atherosclerosis; Systematic evaluation

根据相关资料报道^[1]，心血管疾病在我国的疾病谱中位居首位，其中动脉粥样硬化是最重要的致病性因素。结缔组织生长因子是一种生物学作用广泛的富含半胱氨酸的活性蛋白分子，在血管平滑肌细胞、内皮细胞的增殖、迁移和细胞外基质沉积中发挥重要作用，并且是细胞信号调控中的重要节点细胞因子，继而成为研究动脉粥样硬化发病机制和寻找其干预途径的新热点。本次系统评价的目的在于阐释结缔组织生长因子与动脉粥样硬化的相关性。

1 资料与方法

1.1 文献检索

根据研究目的，确定检索PubMed、Embase、万方，知网、维普5个数据库，检索时间跨度为1997年1月1日至2018年9月31日，手工检索以上数据库收录的心血管疾病相关重点期刊2015年1月至2018年9月发表的相关论文。

根据查阅Mesh词表的标准词条，采取布尔逻辑方式，系统检索PubMed、Embase数据库；万方，知网和维普中文数据库的检索按照各数据库的特点制定相应的检索策略。#1动脉粥样硬化-分别检索：“atherosclerosis”主题词、自由词及其同义词，用“OR”连接；#2冠状动脉粥样硬化-分别检索：“Coronary atherosclerosis”主题词、自由词及其同义词，用“OR”合并；#3冠心病-分别检索： “Coronary heart disease”主题词、自由词及其同义词，用“OR”合并；#4结缔组织生长因子-分别检索：“connective tissue growth factor/CTGF/CCN2”主题词、自由词及其同义词，用“OR”合并；(#1 OR #2 OR #3 ) AND （#4 ）。

1.2 文献纳入和排除标准

文献纳入标准：（1）纳入文献的语言为中文或英文（2）资料为已公开发表的文献；（3）研究类型选择试验设计严谨，试验方法可靠的基础研究（以小鼠或大鼠为模型）或者病例对照研究（有严格的正常对照，统计方法正确，数据表达明确）；（4）研究对象结缔组织生长因子与动脉粥样硬化的基础研究（以小鼠或大鼠为模型）或者临床研究；临床研究病例组为动脉粥样硬化患者，对照组为相应年龄段的健康人群；（5）病例组均有典型动脉粥样硬化的临床诊断（动脉血管超声检查、冠状动脉造影检查、或者其它影像学检查，并结合其临床特征判断确认）。

排除标准：普通综述和摘要、主题不相关文献、若存在重复发表文章，纳入数据最全面的一篇文章。

1.3 文献选择及质量评价：

由两名研究者按上述纳入标准和排除标准独立评价文献。如有不同意见相互讨论或与上级老师协商解决。临床研究由上述两位研究者根据Newcastle-Ottawa Scale (NOS) 评分量表分别对纳入文献的质量进行评价。NOS评分量表满分为9 分，包括病例组和对照组研究对象的定义和选择 ( 0～4 分) 、两组的可比性 ( 0～2分) 、暴露因素的确定 ( 0～3分) 。得分≤3 分为低质量文献， 4 ～6 分为中等质量文献，≥7 分为高质量文献；基础研究（以小鼠或大鼠为模型）文献质量评价标准：（1）实验动物的详细资料（如种类、品系、雌雄、体重及发育阶段等。（2）研究设计，给出简明扼要的研究设计细节（如实验组对照组是否随机分配）、实验步骤、干预或暴露时间等。（3）恰当的动物模型（如基因敲除、微小RNA干扰等）。（4）暴露因素和结局测量方法是否可靠，暴露因素与疾病之间是否有时效和量效考量，是否所致疾病在不同的研究中反映一致。（5）相关伦理及动物保护法的遵守。（6）论文经同行评审后发表。（7）声明潜在利益冲突。每项1分，得分≤4 分为低质量文献，>4 分为高质量文献。

1.4 资料提取

由2位研究者独立根据纳入与排除标准筛选文献、提取资料并交叉核对。而后用事先设计的资料提取表提取信息。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括文献题目、作者、发表杂志及时间等；（2）研究设计类型及质量评价的关键要素；若原文未叙述清楚或结果没有报道，尽量与作者联系补充信息。如有不同意见相互讨论解决。

1.5 评价指标

动物实验以诱导形成动脉粥样硬化病灶或者临床研究病例组有明确的动脉粥样硬化疾病诊断，检测动物模型或动脉粥样硬化患者血清（浆）、动脉粥样硬化组织等标本的结缔组织生长因子蛋白（CTGF)和（或）结缔组织生长因子信使RNA(CTGFmRNA)含量。

1.6 结果分析

采用RevMan5.0软件行Meta分析。采用固定效应模型或随机效应模型计算相对危险度（RR）及其95%可信区间(95%CI)评价结缔组织生长因子与动脉粥样硬化发病风险的关联性，并对合并效应值进行Z检验，来计算RR值的显著性、作为评价风险关联强弱的标准。检验水准采用α=0.05,P<0.05为有统计学差异。各文献间异质性采用Cochran Q检验进行分析，若P＜0.10则提示存在统计学异质性^［2］； 采用I²检验定量评价异质性大小，如异质性检验P≤0.05或I²＞50%则提示各研究间存在较大异质性，故采用随机效应模型（Random effects model，REM）进行Meta分析；反之，采用固定效应模型（Fixed effects model,FEM）进行Meta分析。根据不同研究类型和提取资料的性质进行描述性分析数据和结果。

2 结果

2.1 文献检索、筛选与分布

2.1.1 文献检索结果

为了全面了解掌握与研究主题相关文献资料及进展，我们系统检索了目前收录医药卫生相关文献较全面的数据库，选择其中影响因子较高的Pubmed 、Embase、万方、知网和维普数据库。共检出330篇已发表的可能相关文章，未检索到类似主题的系统评价文献。通过阅读题目、摘要及全文，排除重复发表的文献及与本研究主题内容不相符的文献、一般综述后，最终纳入3篇文献。相关筛选基本流程见图1，其中19篇基础医学的研究，包括SD大鼠模型10篇、小鼠模型9篇；纳入临床研究的文献12篇。31篇纳入研究中，PubMed 、Embase两个数据分别包含18篇和11篇文献，提示：此类研究需首查PubMed 、Embase 2个英文数据库。

2.1.2 纳入文献基本分布特征

通过对纳入文献的初步分析结果显示：纳入文献有19篇英文研究，其中13篇基础研究，6篇临床病例对照研究；12篇中文研究，其中6篇临床病例对照研究，6篇基础研究，纳入研究文献的一般特征见表1；文献显示对结缔组织生长因子与动脉粥样硬化的研究始于1997年，随后的动物实验（小鼠或者SD大鼠）研究全面铺开，继而临床相关研究也相继开展，但总的文献研究分布趋势表明：动物模型研究基本与临床研究同步开展，特别是治疗动脉粥样硬化的相关药物试验开展较为广泛。文献的发表时间相对集中于2015年左右，并且有逐步上升的趋势，这表明结缔组织生长因子与动脉粥样硬化研究的持续深入及在动脉粥样硬化疾病发生发展中的作用日益受到重视（见图2）。

图 1： 文献检索和筛选流程图

表2-1：纳入文献的基本特征

注：1 检测方法：⑴免疫组织化学染色，⑵逆转录-聚合酶链反应RT-PCR，⑶Western-Blot印迹法WB法，⑷酶联免疫吸附试验ELISA；2 标本类型：⑴动脉粥样组织，⑵心肌组织（梗死、非梗死组织），⑶血清（浆）。

图2：纳入研究发表年份趋势图

2.2 纳入研究的文献质量评价结果

纳入研究的31篇文献按照实验设计类型分为基础研究19篇和临床研究12篇，基础研究按照前述标准评价文献质量，临床研究根据Newcastle-Ottawa Scale (NOS) 评分量表分别对纳入文献的质量进行评价，见表2和表3。31篇纳入文献全部为同行评议杂志收录，基础研究文献均详述动物研究的同质性和基线一致性，均进行随机分组描述，所有论文均按照相关标准严格制作及发表；但未描述研究过程是否盲法干预。临床研究的12篇纳入文献中得8分1篇，7分5篇，6分4篇，5分2篇；19篇基础研究文献中得7分3篇，6分11篇，5分4篇，4分1篇。纳入研究的文献总体质量评价较高，英文文献得分普遍高于中文文献。

表2：纳入临床研究文献质量评价

注：（1）病例组确定是否明确恰当[1分]；（2） 病例组的代表性[1分]；（3）对照组的确定是否清晰明确[1分]；（4）对照的无目标疾病确定[1分]；（5）设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性[最高可得2分]；（6）暴露因素的确定[1分]；(7)采用相同的方法确定病例和对照组暴露因素[1分]；⑻无应答率[1 分]。

表3：纳入基础研究文献质量评价

注：（1）实验动物基线资料。（2）研究设计，给出简明扼要的研究设计细节（如实验组对照组是否随机分配）、实验步骤、干预或暴露时间等。（3）恰当的动物模型（如基因敲除、微小RNA干扰等）。（4）暴露因素和结局测量方法是否可靠，暴露因素与疾病之间是否有时效和量效考量，是否所致疾病在不同的研究中反映一致。（5）相关伦理及动物保护法的遵守。（6）论文经同行评审后发表。（7）声明潜在利益冲突。

2.3 Meta 分析结果

纳入的12篇关于结缔组织生长因子水平与动脉粥样硬化疾病发病风险关系的临床研究文献中,共累计病例组800例，对照组607例；19篇基础研究中关于结缔组织生长因子水平与动脉粥样硬化疾病发病风险关系的文献中,共累计建动脉粥样硬化动物（鼠）模型326例，对照组228例。研究分别从临床研究和基础研究两方面对其相关性进行研究分析。首先采用卡方检验I²统计量对纳入的研究进行异质性检验，P值与I²值的结果显示,各个研究间均无显著异质性,因此釆用固定效应模型进行数据合并。当31个研究在临床和基础模型分别分析时,都显示结缔组织生长因子水平与动脉粥样硬化疾病发病风险的相关性具有统计学意义，说明高水平结缔组织生长因子能增加罹患动脉粥样硬化疾病的易感性，分析结果见图3和图4。

图3：结缔组织生长因子与动脉粥样硬化疾病相关性的分析（临床研究）

(clinical study).

图4：结缔组织生长因子与动脉粥样硬化疾病相关性的分析（基础研究）

.

2.4 文献敏感性和发表偏倚分析

本系统评价根据所收集资料的特征,采用逐一递进方法纳入文献进行敏感性分析以评价单一文献对总体评价结果的影响，将逐步增加后的研究重新进行Meta分析,观察Q统计量和P值以及合并效应量RR值变化情况，并与增加前的合并效应量进行比较，对临床研究和基因研究分别进行了敏感性分析。结果表明无单一文献可显著影响原始分析和亚组分析统计学结果。说明所纳入的研究文献结论较为一致，对评价结论敏感度低，结论较为可信。经结缔组织生长因子水平与动脉粥样硬化疾病发病风险的相关性发表偏倚分析，各临床研究和基础研究模型的Begg’s漏斗图，（见图5和图6），分析结果提示无明显发表偏倚。

图5：临床研究发表偏倚图

图6：基础研究发表偏倚图

3 讨论

结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor,CTGF)是一种富含半胱氨酸的多功能生物分子，由Oemar BS^[3]培养的血管内皮细胞中发现并报道，结缔组织生长因子在细胞的增殖、迁移和细胞外基质沉积中发挥重要作用，并且是细胞信号调控中的重要节点细胞因子。动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心血管系统疾病中最根本的病理性变化，其主要累及大中动脉，基本病变是动脉内膜脂质沉积、粥样斑块形成、继而动脉管腔狭窄、并引起一系列继发性病变，尤其是在冠状动脉系统可引起心肌缺血、梗死等致命性疾病。现代病理学研究认为损伤应答和炎症学说是动脉粥样硬化发生发展的重要致病机制，该机制认为血管内皮细胞(Vascular endothelial cellular,EC)、平滑肌细胞(Smooth muscle cellular,SMC)、单核-巨噬细胞(Monocyte-macrophage,MC)等是致病的重要的效应细胞。CTGF被首次发现就是在条件培养的血管内皮中，可见血管内皮的功能与CTGF联系紧密，CTGF促进血管内皮细胞粘附、增殖和迁移。Muehlich S^[34]等人在研究动脉粥样硬化病人的受累血管内皮细胞时指出，血管内皮细胞的结缔组织生长因子是正常内皮的1.98倍，这个研究结果预示着结缔组织生长因子对血管内皮细胞在动脉粥样硬化形成过程中的功能可能发挥重要作用。平滑肌细胞(SMC)的迁移在泡沫细胞及粥样斑块的形成中是关键的中心环节，Ohyama Y^[35]等研究主动脉平滑肌细胞时发现，在动脉粥样硬化的主动脉平滑肌细胞结缔组织生长因子的含量有时间依赖性，并且随着疾病的严重程度而逐步增加。单核-巨噬细胞系统在动脉粥样硬化的进程中也发挥了重要作用，外周血单核细胞与血管内皮细胞的的粘附、趋化并迁移到内皮下，吞噬脂质形成泡沫细胞是AS发生过程中重要的早期因素。周心涛^[36]和Villacorta L^[37]等系统研究了巨噬细胞和其它效应细胞在结缔组织生长因子条件下的促进动脉粥样硬化进程的影响。动脉粥样斑块亦称粥瘤是由纤维斑块深层组织细胞坏死发展形成，是动脉粥样硬化的标志性病变，大量的临床研究^{[3-5] [8] [10]}和基础研究^{[15][17-19][24][26-27][29-31]}

证实在斑块组织中含有高水平的结缔组织生长因子蛋白和（或）信使RNA，这也进一步印证了结缔组织生长因子在动脉粥样硬化进程中的重要作用，并且有研究^[6][11-14]揭示了血清CTGF水平可作为评估病变的危险分层及严重程度的标志物，在动脉硬化疾病的预防与诊断中发挥作用。基因关联度分析也指出结缔组织生长因子基因与血清水平、动脉粥样硬化和冠心病呈正相关。冠状动脉粥样硬化致病因素复杂多样，但大量的研究证据证实，结缔组织生长因子在AS的发生发展中无疑发挥着重要作用，其表达水平与AS呈正相关。循证医学是医学研究的重要方法，证据是循证医学的基石，遵循证据是循证医学的本质所在。临床研究者和应用者应尽可能提供和应用当前最可靠的临床研究证据是循证医学的关键。本系统评价纳入循证医学理念，以“动脉粥样硬化”、“结缔组织生长因子”等作为主题词，系统查阅PubMed、Embase和万方数据库等相关医学数据库，经过系统性评价，从Pubmed、Enbase、万方，知网、维普检索文献，排除重复文献、摘要、无关文献、会议摘要后纳入31篇数据最全面的文献，对纳入文献进行全面质量评估，31篇文献全面系统从基础实验到临床队列研究论证了结缔组织生长因子与动脉粥样硬化的密切关系，基于动脉粥样硬化性狭窄的复杂性与多种因素相关，循证医学为结缔组织生长因子及其相关指标与动脉粥样硬化的关联提供了循证证据；这也为进一步研究结缔组织生长因子及相关因子对冠状动脉粥样硬化性狭窄的致病机制研究提供了直接证据。

综上所述，本系统分析为结缔组织生长因子及其相关指标与动脉粥样硬化的相关性提供了循证证据，结缔组织生长因子与冠状动脉粥样硬化呈正相关。

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