基于中药活性成分纳米系统的抗肿瘤机制研究

基于中药活性成分纳米系统的抗肿瘤机制研究

曹明乐※ 邓念 周正梅

贵州中医药大学第二附属医院 550001

摘要：在对抗肿瘤课题进行研究时，越来越多的研究者应用纳米技术。利用纳米给药系统，可作为载体支持抗肿瘤中药在人体内实现靶向传递。本文阐述了中药活性成分在抗肿瘤时靶向发生原理，并综述了抗肿瘤中中药纳米制剂的应用，希望借由此文，为以中药活性成分进行抗肿瘤靶向治疗的相关研究提供些许思路。

关键词：抗肿瘤；纳米系统；中药活性成分

前言：许多天然中草药经过检测可见具有抗肿瘤作用的活性成分，且这些成分毒性较低，对抗肿瘤效率较高，并具有多靶点的特点，其缺点为水溶性较差，不易利用，在体内分布时不具有特异性。纳米技术应用可应对此问题，使中药活性成分在抗肿瘤靶向治疗中获得传递载体。

1中药作用机制

以药物进行靶向治疗，其基本原理为以肿瘤细胞中的某个特异性分子为靶点，促使靶分子和受体发生特异性结合，以此实现治疗目的。致癌位点与治疗药物彼此特异性结合，肿瘤细胞生长过程被破坏，发生特异性死亡，但机体正常细胞未受此影响，因此可实现减毒增效。中药中的抗肿瘤活性成分核心特点之一即为多靶点，通过增殖抑制、诱导凋亡、减缓血管新生、增强免疫力等手段，对肿瘤起到治疗作用。

1.1对肿瘤细胞产生抑制影响

肿瘤危害性基于其可以无限增殖。机体细胞是在监控点调控下，依据细胞周期进行，调控过程中，抑制因子、激酶、周期蛋白同时发生影响，使细胞按照一定周期正常运转。对肿瘤进行靶向治疗研究中，多集中于受体、激酶以及细胞因子。中药通关藤中含有一种活性成分总皂苷，其提取物可抑制肝癌细胞SMMC-7721、胃癌细胞SGC-7901和宫颈癌细胞Hela增殖。

1.2促使肿瘤细胞发生凋亡

为使机体处于内部稳定状态，机体细胞会发生程序式凋亡，该过程受多基因控制，具有自主性和秩序性。肿瘤扰乱细胞凋亡的秩序性，造成其凋亡紊乱。中药活性成分进行抗肿瘤干预时，作用于肿瘤细胞DNA，使其合成过程受到干扰，无法正常表达基因，抑或使其无法发生细胞分裂，通过以上方式，进行凋亡诱导。在Bcl-2影响下进行基因编码的蛋白对细胞凋亡可产生抑制影响，并可使细胞具有更长的存活时间，所以在诱导凋亡时，应对Bcl-2蛋白家族加以重视。相关研究显示，以熊果酸为原料制作靶向脂质体，可对口腔肿瘤细胞发生诱导凋亡的作用，作用机制为下调Bcl-2基因，上调bax基因，通过此种调节降低二者之间的比值。下调Bcl-2表达可对线粒体产生刺激影响，使其将细胞色素C释放至细胞质，细胞色素C可使caspase蛋白家族被激活，重点激活caspase-3，该蛋白具有核心影响，激活以上蛋白后通过级联反应，诱导口腔肿瘤细胞出现凋亡^[1]。

1.3减缓肿瘤细胞生成新生血管

肿瘤的生长增殖、浸润影响或转移，都与血管生长、形成密不可分，在抑制因子和刺激因子的双重协调下，肿瘤细胞的血管得以新生。部分中药活性成分进行抗肿瘤治疗时作用于相关因子，使肿瘤无法新生血管，抑制肿瘤增殖，诱导其凋亡。康艾注射液是生产自长白山制药公司的抗肿瘤药品，市场份额占比较高，约为17.13%，药物构成主要为苦参素、人参提取物和黄芪提取物，在肝癌、直肠癌临床治疗中多有应用，恶性淋巴瘤和妇科肿瘤也可使用此药。相关研究显示，临床治疗中该药可下调外周血VEGF表达，并使NSCLC患者降低sVEGF，对其血管生成产生抑制影响。恶性肿瘤核心特征之一即为组织转移，该转移直接造成患者死亡。中药成分采取抑制肿瘤血管新生的手段，抑制其增殖、浸润和转移。

1.4应对肿瘤细胞的耐药性

抗肿瘤过程中，难点之一为肿瘤细胞会出现耐受性，使化疗药物无法发挥作用。MDR即多药耐药，该现象表现为某种抗肿瘤药物使肿瘤细胞出现耐药性，其他功效相似的药物，虽然化学结构、作用机制均与其存在较大差异，但同样受到此种耐受性影响，无法发挥疗效。MDRI和由MDRI编码的P-gP产生介导作用等，以及肿瘤细胞所处的微环境变化，都可导致MDR发生。因MDR存在复杂性，故而应对肿瘤耐药性困难重重。相关研究认为，通过改变细胞膜通透性，可减缓细胞转运泵，也可通过纳米载体，使中药活性成分与化疗药物同步传递，促进MDR逆转。

1.5增强免疫力

当癌症进展至中晚期时，患者的免疫力薄弱，增强免疫力可提升机体防御能力，进而对肿瘤细胞发生抑制影响，使其增殖过程减缓。中药中含有多糖类物质，可促进免疫力提升，党参根部中可提取该类物质，经研究发现，此类成分对于淋巴细胞增殖具有正向影响，并且对荷瘤鼠肿瘤具有抑制作用，提升免疫力。相关研究显示，在以指定浓度的碳粒通过静脉注射方式给药于经小鼠眼眶时，碳粒经由血液，进入相关脏器（如肝、脾），该部位巨噬细胞会通过吞噬作用将碳粒清除。基于以上机制，通过“噬碳粒廓清指数”，可了解RES内巨噬细胞所具有的吞噬能力，评估机体免疫力。林茜草根醇可促进S-180荷瘤小鼠提升噬碳粒廓清指数，使1L-2和TNF-α含量增加，优化机体免疫力。

2中药纳米制剂临床应用

将纳米技术运用到中药抗肿瘤药剂研发中，可弥补中药活性成分原有不足，提升其应用性。纳米给药系统主要包括理化靶向型、受体介导靶向型以及仿生型三种。过去的脂质纳米制剂中，核心要素为胆固醇和卵磷脂，该成分包裹药物传递至体内，但易受到网状内皮系统吞噬，将其当作异物清除，血液循环时间有限，药物无法完成充分的靶向释放，药效体现较差。纳米给药系统可进行主动靶向，以其对中药有效成分进行装载和传递，治疗效果更佳。以理化靶向为核心的纳米给药系统包括使用磁性热敏脂质体、pH敏感脂质体等；受体介导型则以蛋白类物质通过介导作用作为靶向载体；仿生型是以哺乳动物的细胞为载体，利用内源性蛋白、细胞外泌体进行药物承载传递^[2]。

结论：综上，当前抗肿瘤研究趋向于研究分子靶向治疗，然而诱发恶性肿瘤的因素多维且复杂，并未集中于同一个环节或靶点，无法通过阻断单一受体或阻断单一信号通路实现根治肿瘤。应以中医理论结合多靶点治疗技术，基于现有研究，探寻以纳米技术建设具有多组分特点的中药给药系统。

参考文献：

[1]李小江,邬明歆,孔凡铭,等.中药有效成分抗肿瘤活性及作用机制研究进展[J].中草药,2020,51(09):2587-2592.

[2]杨光,陈晓青,陈中强.中药活性成分纳米系统在抗肿瘤中的应用研究[J].江汉大学学报(自然科学版),2020,48(02):33-40.

资助基金：

1. 贵州省留学人员科技活动择优资助项目，黔人项目资助合同（2018）0007号。

2. 贵州省中医药管理局中医药、民族医药科学技术研究项目，QZYY-2018-009。

3. 贵州省科技计划项目，黔科合基础[2019]1022 号。

4. 贵阳市科技计划项目，筑科合同[2019]-9-4-41号。

5. 贵州中医药大学第二附属医院院内科研项目，GZEYK[2020]20号。

※ 通讯作者