妊娠期高血压疾病的治疗进展

妊娠期高血压疾病的治疗进展

许艳红

安徽省阜阳市临泉县人民医院 236400

摘要：妊娠期高血压是造成孕产妇和围生儿不良结局的重要疾病之一。该疾病不仅将引发产后出血、子痫甚至心肾衰竭等严重后果，还将导致早产、新生儿窒息等多种不良妊娠结局，严重影响到母婴健康。据世界卫生组织统计，即使是发达国家，由于妊娠期高血压而引发的孕妇死亡率高达16%以上，是导致孕产妇和新生儿临床死亡率增高的重要原因。由于目前尚未阐明妊娠期高血压的发病机理，导致该疾病的预防和诊治极为困难，妊娠期高血压病因学研究一直是现代产科学研究的重点和热点。本文就近年来妊娠期高血压的诊治最新进展做一综述。

关键词：妊娠；子痫；预测；治疗

妊娠期高血压疾病（HDP）是妊娠期特有疾病，它严重威胁到母婴健康^[1]。妊娠20周至产后2周是妊娠期高血压疾病的发病期。妊娠期高血压以血压收缩压≥140mmHg且（或）舒张压≥90mmHg、伴组织水肿以及尿蛋白为主要临床表现^[2]。根据我国2015 HDP诊治指南，该疾病主要包含妊娠期高血压、子痫前期、子痫，以及慢性高血压并发子痫前期和妊娠合并慢性高血压等5种类型。

妊娠期高血压将严重危及母婴健康，孕妇容易出现抽搐、水肿等现象。重度妊娠期高血压是导致患此病母婴死亡的主要原因^[3]。近几年，妊娠期高血压的发病呈现出逐年上升的趋势。据世界卫生组织统计，即使是发达国家，由于妊娠期高血压而引发的孕妇死亡率高达16%以上，亚太地区欧美地区稍低，但文献报道在拉丁美洲和加勒比海附近妊娠期高血压疾病的死亡率可高达26%以上。因此，如何有效预测及提高妊娠期高血压疾病的诊断和治疗效果是国内外妇产科学者高度关注的话题。但目前国内外学者对于妊娠期高血压的发病原因及其机制尚未明了，如何预测该疾病的发生以及如何开展临床治疗一直是医学工作者面临的难题，这些问题将依赖于进一步的试验和临床研究，下文就对妊娠期高血压的发病原因、发病机制以及治疗的最新进展做一综述，旨在为妊娠期高血压的诊治提供借鉴。

1 妊娠期高血压的发病原因和机制

多年来，相关学者对于妊娠期高血压的发病原因进行了大量研究，但令人遗憾的是妊娠期高血压的发病原因及机制尚未明确，这导致妊娠期高血压的临床诊断及治疗极为困难。既往研究资料显示，子痫前期和子痫的发病机制是国内外机构研究的重点，这些研究将为胎盘形成不良和胎盘氧化应激普遍认为是子痫前期的两个阶段。

胎盘形成不良是指在孕产妇在胎盘形成时，由于机体内的滋养细胞无法完全侵袭孕产妇的子宫内膜，进一步造成胎盘血量的明显减少。而由于胎盘处于缺血和缺氧状态，导致胎盘释放大量炎性因子，如血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子-α、胎盘特异蛋白-1、白细胞介素-6和妊娠相关血浆蛋白-A等，这些因子与血管内皮的形成和损伤均具有密切联系，进而导致妊娠期高血压发病。

而在胎盘的氧化应激这一阶段，由于孕产妇胎盘一直处于缺血和缺氧状态，在直接导致机体内炎性因子的异常表达，而随着这些炎性因子进入机体血液循环而造成持续性氧化应激并损伤机体血管内皮细胞，从而引发一系列症状严重者将导致母婴结局不良。既往研究报道指出人体表达的血管紧张素样G蛋白偶联受体（APJ）和Apelin能够有效调控人体内血管功能的稳定，并广泛参与炎症反应和免疫调节等重要的生理过程。

尽管多年来子国内外妇产科学者对该疾病的病理和生理机制的研究不断取得进展，但目前仍未掌握该疾病的发病机制。既往研究指出年龄大于35岁，高血压年限大于4年以及既往子痫前期史是导致子痫前期的高危因素^[4]。自上世纪以来，由于家族性的子痫前期被发现，使人们意识到遗传因素在妊娠期高血压的病理和生理过程种可能具有重要作用，而随着人们对于妊娠期高血压研究的不断深入，免疫和营养等因素也被证实与妊娠期高血压的发生和发展具有密切联系。而程芙蓉等^[5]研究发现妊娠期高血压的发生与膳食具有密切联系，多因素研究发现长期食用腌菜、泡菜类食物将增加孕妇发生妊娠期高血压的风险。所以妊娠期必须要养成健康饮食的习惯。目前，国内外妇产科学者多数认为在遗传基因的影响下，该疾病的发生和发展与氧化应激和炎症反应等具有紧密联系。然而，至今尚无法解释这些异常表现究竟是造成妊娠期高血压的发生还是由于妊娠期高血压而引发的结果，目前尚无法模拟该疾病的发生和发展的模型，这也是导致目前妊娠期高血压预防困难的原因。因此，关于妊娠期高血压的发病机理的研究仍需要大量试验进行探索。

2 妊娠期高血压的预测及诊断进展

2.1妊娠期高血压的预测

由于妊娠期的发病机制尚未明确，导致临床诊断和治疗均较为困难，目前临床上对于妊娠期高血压的诊断主要是根据患者的临床表现并结合实验室相关指标开展联合诊断，但这种联合诊断措施并不能为妊娠期高血压的预测提供帮助。目前及今后的研究重点仍是基于患者的临床表现并结合分子生物学的方法对妊娠期高血压进行早期预测及诊断，以望能够在其发病早期采取有效措施进行干预。

现有研究资料发现血管生成因子在妊娠期高血压的发生中具有促进作用，但在一些研究资料中并没有得到在妊娠期20周前采用该预测因子成功预测子痫前期发生的阳性结果。既往研究中部分学者指出血液中可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）与胎盘生长因子(PlGF)的比值对于子痫前期疑似患者的诊断中可能存在一定的参考价值，而最近Zeisler等^[6]在一项前瞻性研究中发现，该比值低于38的孕产妇在一周内不会发生子痫前期的阴性预测比例为99.3%，该预测的敏感度和特性度分别为80.0%和78.3%；而该比值高于38的孕产妇在4周内发生子痫前期的阳性预测比例为36.7%，敏感性和特异性分别为66.2%和93.1%，由此可推断，对于可溶性血管内皮生长因子受体-1与胎盘生长因子的比值低于38的孕产妇在短期内发生子痫前期的可能性较低。目前国内外报道了大量类似研究，相信随着研究的逐步完善，这一比值在临床预测妊娠期高血压的发生较其他指标更具指导意义。

多年来，部分学者基于妊娠期高血压的发病原因及其机制方面开展了一系列研究，陈爱菊等^[7]推断子痫前期产妇血液、胎盘和脐血中多不饱和脂肪酸（PUFA）的含量较正常孕妇发生了改变 。黄小玲等^[8]研究指出对于孕11~13⁺⁶周孕妇血清胎盘蛋白13检测并不能预测迟发型子痫前期，但在早发型子痫前期预测中具有较高的准确性。李金津等人^[9]对巯基氧化酶-1（QSOX 1）在子痫前期胎盘中的表达及其对滋养细胞凋亡和增殖功能的影响进行了研究。 将孕妇分为正常妊娠组和子痫前期（PE）组。研究结果发现，巯基氧化酶-1（QSOX 1）在子痫前期孕妇胚盘的阳性表达相比正常孕妇有增高现象。因此，巯基氧化酶-1（QSOX 1） 的过表达引起滋养细胞凋亡增加，增殖减少，使得胎盘缺氧缺血，进而诱发子痫前期（PE）的发生。同时，Sana Shahid 等^[10]研究发现，怀孕早期的血浆可溶性肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导因子（sTWEAK）水平在发生先兆子痫的高风险女性中发现低于正常血压的孕妇。最近，苏敏等^[11]的研究就证实了这一推断，其研究发现妊娠期高血压患者血清中晚期糖基化终末产物（AGEs）及其受体RAGE和转化生长因子-β1水平在孕中期和孕晚期均显著高于正常妊娠的孕妇，而随着疾病进展，子痫期患者体内RAGE、TGF-β1 水平均显著高于妊娠期高血压患者，同时其胎盘组织中AGEs 、RAGE和TGF-β1水平均较对照组显著升高，这一结果表明AGEs-RAGE系统的激活可能在一定程度上参与了子痫前期的发生，同时对子痫前期患者外周血中AGEs 、RAGE和TGF-β1水平分析发现三者水平存在着正相关，这说明AGEs 、RAGE和TGF-β1在子痫前期的发生中可能存在着协同作用，其研究认为TGF-β1参与了子痫前期的发生，可将其作为子痫前期的预测指标。

妊娠期高血压的病理生理变化在于全身小动脉痉挛，而早前资料显示肾脏是患者受累最明显的器官，因此如果能够及时发现肾功能异常就可能及时预测子痫前期的发生。血清胱抑素C是一种重要的内源性组织蛋白酶抑制剂，该抑制剂在调节血管壁蛋白酶与康蛋白酶的平衡中具有重要意义，其能够反应机体血管内皮损伤和氧化应激，有很高的敏感性，孕中期患者血清中血清胱抑素C水平的升高可能预示着子痫前期患者即将发生肾功能异常，而研究发现患者一旦出现子痫前期其体内的血清胱抑素C的水平可能更能准确反映患者体内血管内皮损伤和氧化应激的程度，这对于预测子痫前期的发生具有重要意义。最近，李雪艳等^[12]临床研究发现，妊娠期高血压各种亚型的患者血清胱抑素C和血清尿酸水平均超过正常妊娠孕妇，且呈现出重度子痫前期 > 轻度子痫 > 妊娠期高血压的趋势，其研究认为血清胱抑素C水平能够评价妊娠期高血压患者早期肾脏损害，并且有较高的敏感性和可靠度，这对于预测子痫前期的发生具有一定的临床价值。魏天祥等^[13]进行了类似研究发现，血清 CysC、 和 UACR对于妊娠期高血压患者肾损伤的早期诊断具有很高的医学价值。而林静等^[14]研究认为平均血尿酸水平也可直接反映出患者肾脏受损程度，进而判断出疾病是处于妊娠期高血压或是子痫前期提供了依据。卡米拉·合亚斯丁等^[15]临床研究了正常妊娠人群、健康人群和妊娠期高血压患者血浆凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、部分活化凝血酶原时间（APPT）和纤维蛋白原（FIB）等凝血指标以及Ｄ二聚体、纤维蛋白降解产物（FDP）等纤溶指标的差异，结果显示妊娠期高血压患者PT、APPT、TT明显低于正常妊娠和健康人群，而FIB、Ｄ二聚体和FDP明显升高，差异均具有统计学意义，因此对这些凝血指标和纤溶指标的监测对妊娠期高血压的及时发现极为有利的，既往研究表明妊娠期患者出现血液高凝状态将增加微血栓和继发性纤溶亢进的风险，这将进一步导致产后大出血甚至引发弥散性血管内凝血，因此这些指标对于治疗和预防妊娠期高血压也存在着较高的应用价值。总而言之，这些因子在预测子痫前期的发生具有一定的应用价值，但这类研究所纳入的研究对象数量普遍较少，这导致整个研究具有一定的局限性，能否在临床中开展并获得满意效果仍有待更深入的研究。

尽管目前基于预测妊娠期高血压发生所开展的研究不断被报道，但我们考虑到妊娠期高血压并不是单一器官或系统的疾病，因此单一因素可能无法完全解释该疾病的发生和进展，妊娠期高血压可能是多因素综合作用而造成的结果。由于不同的细胞因子在不同个体或是同一个体的不同阶段的血清或胎盘组织中含量存在着差异，而不同细胞因子在妊娠期高血压的不同阶段也可能存在着拮抗作用或是协同作用而促使疾病的进展，从而导致患者症状呈多样化。这些因子对于妊娠期高血压的发生和进展影响作用的大小是否能够为临床诊断和预测该疾病提供帮助，以及是否存在着关键因子，以及该因子在疾病发生和进展以及疾病的严重程度方面是否具有阀值，这都将依赖于大量的更多的实验研究来证实。

2.2 子痫前期诊断

子痫前期是妊娠期高血压的重要组成部分，因此对于子痫前期的诊断和治疗格外重要。目前，血压升高和尿蛋白含量增加是诊断子痫前期的主要标准。因此，及时了解并检测孕产期尿蛋白水平有助于判断子痫前期病情的严重程度以及对临床治疗具有一定的指导意义。国内外学者提出使用24h尿蛋白定量的方式或采用随机尿蛋白水平检测对该疾病的发生进行预测，但是临床定量监测尿蛋白含量受到患者尿液浓度、尿量和取样等差异的影响导致操作较为困难，并且由于尿蛋白含量定量的干扰因素多样，导致监测结果存在着假阳性或假阴性高的缺陷，因此急需一种可替代该方式且检出率较高的手段，近年来大量文献报道了尿微量蛋白/肌酐在预测尿蛋白水平方面的价值，该类研究相对成熟。

在我国2015年妊娠期高血压诊治指南中，将尿微量白蛋白肌酐比值大于33.3mg /mmoL作为临床诊断子痫前期的标准，但这一标准是基于国外相关指南而设置的，其对于我国妊娠期女性是否有相似的应用价值仍有待研究。嘉莉莎^[16]研究发现尿微量白蛋白与尿肌酐对于诊断妊娠期高血压肾功能具有较好的临床效果，值得广泛推广。蒋永悟^[17]研究了妊娠期高血压患者尿蛋白和血常规水平分析及对妊娠结局的影响。将患者分为妊娠期高血压组、轻度子痫前期组以及重度子痫前期组。发现重度子痫前期尿蛋白阳性率远高于另外两组，差异具有统计学意义。

近年来，全血N端脑钠肽前体水平被认为对于妊娠期高血压的诊断存在潜在价值。最近，吴铁军等^[18]前瞻性研究了69例妊娠期高血压患者的病例资料，其研究发现妊娠期高血压患者尤其是子痫患者其体内静脉全血N端脑钠肽前体水平较正常妊娠人群显著增加，并且随着患者病情的严重程度，在对患者给予针对治疗而使病情好转后其水平又呈现出逐渐降低的趋势，受试者工作特征曲线（ROC）分析显示，临床全血N端脑钠肽前体诊断妊娠期高血压的ROC曲线下面积（AUC）高达0.986，这提示全血N端脑钠肽前体对于妊娠期高血压的诊断有很高的应用价值。

3 妊娠期高血压的治疗

3.1 终止妊娠

HDP是妊娠特异性疾病，由4种疾病组成：慢性高血压，妊娠高血压，先兆子痫和先兆子痫^[19]。目前对于该疾病的治疗主要以休息、预防抽搐、降压、利尿和监测等，而最终的治疗方案为终止妊娠，但目前国内外学者对于终止妊娠时机和方式的选择尚存在较大争议。Mckinney等^[20]观察了199例子痫前期患者妊娠结局的临床资料，对于子痫前期合并胎儿生长受限的孕妇往往更倾向于在1周内便终止妊娠。

3.2 口服小剂量阿司匹林

对症治疗也是目前临床治疗妊娠期高血压的主要手段之一，已被证实疗效较为确切的治疗方式包括降压治疗和解痉治疗已经日渐完善，而对于阿司匹林、低分子肝素等药物对于治疗该疾病的确切效果也正开展研究。周琳^[21]对小剂量阿司匹林对妊娠期高血压患者24 h尿蛋白定量进行研究，发现早期服用阿司匹林可以有效预防高风险性子痫前期。李静芝^[22]对硫酸镁联合小剂量阿司匹林对妊娠期高血压的治疗效果进行研究，发现治疗效果良好，值得在临床广泛推广。从这些研究报道中我们不难发现小剂量阿司匹林对于妊娠期高血压的预防具有积极意义，但国内所开展的研究样本数量均小，但是否能够将阿司匹林纳入我国妊娠期高血压患者的治疗中以及其用药阀值等问题，仍需要大样本、多中心的临床研究来进一步明确。

3.3 其他

Shomer 等^[23]最新的研究报道指出，在体外研究模型中显示低分子肝素的使用在一定程度上可以调控患者体内的微泡内蛋白质含量，同时低分子肝素能够影响到血管生存活动，以保证血管内皮细胞和滋养层细胞的正常活动，从而促使良性妊娠结局。最近Kramer 等^[24]临床研究指出妊娠相关血浆蛋白A的表达受个体差异影响较大，尤其是对于不同的妊娠阶段和胎盘位置的差异，而进一步研究发现妊娠相关血浆蛋白A与胰岛素样生长因子Ⅰ和岛素样生长因子结合蛋白5等均存在明显的相互作用，这对于学者进一步研究并阐述胎盘的形成以及子痫前期的形成具有重要意义，而采取必要手段来调控这种相互作用将能实现对于子痫前期的有效干预。王红丽等人

^[25]对硫酸镁联合拉贝洛尔治疗妊娠期高血压疾病的疗效进行观察，发现可以有效改善分娩结局和预后，值得在临床上广泛推广。黄静等^[26]将76例妊娠期高血压患者随机均分为观察组和对照组，对照组给予硫酸镁静脉滴注治疗，而观察组则使用硝苯地平联合硫酸镁静脉滴注治疗，结果显示采用这两种治疗手段的患者不良反应发生率无显著差异，观察组治疗总有效率高达94.7%，显著高于对照组76.3%，差异具有统计学意义（p＜0.05）,而平均脉动压和24h尿蛋白定量也均有明显差异（p＜0.05），且治疗组明显优于对照组，这表明硝苯地平联合硫酸镁治疗妊娠期高血压疗效确切，安全性高。而赵倩对^[27]对硝苯地平联合小剂量阿司匹林肠溶片治疗妊娠期高血压疾病的临床疗效及对患者凝血功能、妊娠结局进行研究，结果发现，硝苯地平联合小剂量阿司匹林肠溶片治疗妊娠期高血压疾病安全性高，值得在临床上广泛推广。李介岩等^[28]临床研究指出硫酸镁可能是通过上调MMP-9蛋白水平及下调AQP-9的蛋白水平来实现对妊娠期高血压的治疗。但这些研究具有一定的理论基础，而要将其应用于临床仍需更多的试验或临床研究来论证。

目前终止妊娠是妊娠期高血压的明确治疗手段，但终止妊娠将不可避免地引发胎儿发育不成熟和肾功能障碍等严重不良结局，因此，相关辅助治疗措施以及尚未通过试验或临床研究来证实的分子生物学领域的调控作用，对于妊娠期高血压疾病的治疗具有积极意义。

4 小结

总而言之，妊娠期高血压是目前孕产妇常见疾病，由于妊娠期高血压疾病的病理生理机制尚未阐明，并且临床检测手段匮乏，治疗手段也尚未完善，如何治愈妊娠期高血压仍是妇产科医学中的热点、难点和研究方向。但相信随着分子生物学和循证医学等多学科研究的不断深入，必将为妊娠期高血压疾病的诊断和治疗开辟新的思路，使越来越多的妊娠期高血压疾病患者从中受益。

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