利拉鲁肽对 2型糖尿病患者血脂的影响

利拉鲁肽对 2型糖尿病患者血脂的影响

夏楠 蔡危威通讯作者

上海市普陀区利群医院内分泌科 上海市 200000

摘要

目的：为了评估利拉鲁肽对2型糖尿病患者血脂谱的影响。

方法：共纳入30例2型糖尿病患者，从第0天开始给予利拉鲁肽（每天一次，皮下注射），持续三个月。分别在0、1和3个月时测量体重，HbA1c，TC，LDL-C，HDL-C，非HDL-C和TG、RC水平。

结果：在利拉鲁肽治疗1个月和3个月时，体重均显著下降，HbA1c水平均显著下降，LDL-C、非HDL-C、TC水平均显著降低，但利拉鲁肽的治疗未改变TG水平、HDL-C水平、RC水平。

结论：利拉鲁肽治疗3个月可显著降低LDL-C、非HDL-C和TC，在一定程度上改善了糖尿病患者的脂代谢紊乱。

关键词 利拉鲁肽；血脂；2型糖尿病

引言

近年来，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 RA）已广泛应用于2型糖尿病患者的降糖治疗中。它们的作用机制是以葡萄糖依赖的方式增加血清胰岛素、改善高血糖症[1]。而控制糖尿病患者的血脂水平对于预防心血管事件非常重要[2]。据报道，GLP-1 RA，如利拉鲁肽可减少心血管事件[3]。研究表明，利拉鲁肽在载脂蛋白E基因敲除小鼠中具有抗动脉粥样硬化作用，但具体机制尚不清楚[4]。在一项meta分析中，发现GLP-1 RA可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）的水平，但不会改变高密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C）；但是，其机制尚不清楚[5]。为了评估临床中GLP-1 RA的实际降脂能力，本实验探索了利拉鲁肽对2型糖尿病患者血脂谱的影响。

对象和方法

1. 对象

本研究是在上海市普陀区利群医院内分泌科进行的。我们纳入30例未接受GLP-1 RA治疗的男性和女性2型糖尿病患者（≥20岁，HbA1c≥6.5％）。所有患者均签署知情同意书。

2．方法

本研究共纳入17例男性和13例女性2型糖尿病患者，均按1999年WHO糖尿病诊断标准确诊。所有纳入对象从第0天开始给予利拉鲁肽（每天一次，皮下注射），持续三个月。起始剂量为0.6mg/天，1周后增加为1.2mg/天，根据患者耐受情况逐渐增至1.8mg/天。利拉鲁肽的最终剂量取决于医师的判断。在整个研究过程中，其他抗糖尿病药和胰岛素的剂量保持不变。分别在0、1和3个月时采集血样和体重。对于正在服用DPP-4抑制剂的患者，停止使用DPP-4抑制剂，并给予利拉鲁肽。治疗1和3个月后测量体重，HbA1c，TC，LDL-C，HDL-C，非HDL-C和TG水平。在整个研究过程中，每个指标都在同一实验室检测。残余胆固醇（RC）的计算方法如下：RC = TC - HDL-C - LDL-C。

3.统计分析

数据以平均值±标准差表示，并使用SPSS统计分析系统软件进行分析。使用线性混合模型比较了1个月或3个月与治疗前的各指标变化。认为当p <0.05时，差别具有统计学意义。

结果

本研究纳入的17例男性和13例女性糖尿病患者，平均体重指数为28.84kg / m²（表1），平均年龄为59.8±3.6岁，糖尿病持续时间为8.3±2.3年（p>0.05）。利拉鲁肽在1和3个月的平均剂量分别为0.92±0.26 /天和1.32±0.39 mg /天。在研究开始前，有22位患者接受了胰岛素治疗，有2位患者接受了DPP-4抑制剂治疗。关于降脂药物，有26例患者接受了他汀类药物治疗，有2例接受了非诺贝特的治疗。在接受了3个月治疗的患者中，有2名出现便秘，3名出现恶心，2名腹部饱满和1名乏力不适。

在所有患者中，利拉鲁肽治疗在1个月和3个月时，体重均显著下降，HbA1c水平均显著下降（表2）。在1个月时，LDL-C、非HDL-C、TC水平显著降低，在3个月时LDL-C、非HDL-C和TC水平也显著降低。但利拉鲁肽的治疗未改变TG水平、HDL-C水平、RC水平。

讨论

本研究显示利拉鲁肽在1个月和3个月时显著降低了体重和HbA1c，显示出了作为GLP-1 RA良好的减重及降糖效果。利拉鲁肽治疗1个月后，LDL-C、非HDL-C、TC水平均显著降低，利拉鲁肽治疗3个月后，LDL-C、非HDL-C、TC水平仍保持较低水平。

由于利拉鲁肽对胆固醇的影响较他汀类小，要想根据胆固醇的合成和吸收方面来研究其相关机制很有难度。一项动物模型的报道表明，GLP-1 RA可通过另外一些机制改善胆固醇代谢。例如，利拉鲁肽能修复小鼠的肝脏中胰岛素诱导基因2，LDL受体和过氧化物酶体增殖物激活的受体α的mRNA表达，并且还上调了羟甲基戊二酰辅酶A还原酶和固醇调节元件结合蛋白2的表达[6]。艾塞那肽可预防果糖诱发的血脂异常和叙利亚金仓鼠肝脏VLDL的过量产生[7]。在HepG2细胞或db / db小鼠中，利拉鲁肽能通过肝细胞核因子1α降低9型专业蛋白转换酵素Subtilisin/Kexin [8]。为了阐明利拉鲁肽对胆固醇的影响，仍需要进一步的研究。

据报道，GLP-1 RA可降低血清TG水平[9]。为了降低TG，GLP-1可以减少胃排空和肠道脂质的产生[10]。在仓鼠肠细胞培养物中，艾塞那肽激活GLP-1受体会减少ApoB-48的分泌[11]。本实验中，在所有使用利拉鲁肽治疗的患者中，TG水平未改变。因为本研究中测量的是随机TG水平（包括空腹和餐后水平），所以我们希望在后面的研究中测量空腹TG水平。

有研究表明，西格列汀治疗3个月可降低TC，LDL-C和非HDL-C水平，尤其是在使用强他汀类药物的患者中[12]。在他汀类药物治疗的2型糖尿病患者中，GLP-1 RA可降低LDL-C [13]。这与本研究结果一致，表明了GLP-1 RA可显著降低LDL-C，从而进一步改善动脉粥样硬化。

本研究有几个局限性。首先，患者人数较少。由于我们在日常临床实践中评估了利拉鲁肽的降脂作用，因此没有安慰剂对照组。最后，由于利拉鲁肽治疗的时间仅为3个月，因此LDL-C水平可能不会最大程度地降低。因此，需要更长时间的大规模双盲研究来证实我们的发现。

综上所述，利拉鲁肽治疗3个月可显著降低LDL-C、非HDL-C和TC，在一定程度上改善了糖尿病患者的脂代谢紊乱。

参考文献

1.Herman GA, et al. (2006) Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 91: 4612–4619. 


2. Collins R, et al; Heart Protection Study Collaborative Group (2003) MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 361: 2005–2016.

3.Marso SP, et al. (2016) Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 375: 311–322. 


4. Tashiro Y, et al. (2014) A glucagon-like peptide-1 analog liraglutide suppresses macrophage foam cell formation and atherosclerosis. Peptides 54: 19–26.

5.Sun F, et al. (2015) Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on lipid profiles among type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Clin Ther 37: 225–241. 


6. Li L, et al. (2011) Liraglutide prevents hypoadiponectinemia- induced insulin resistance and alterations of gene expression involved in glucose and lipid metabolism. Mol Med 17: 1168–1178.

7. Taher J, et al. (2014) GLP-1 receptor agonism ameliorates hepatic VLDL overproduction and de novo lipogenesis in insulin resistance. Mol Metab 3: 823–833.

8. Yang SH, et al. (2018) Liraglutide downregulates hepatic LDL receptor and PCSK9 expression in HepG2 cells and db/db mice through a HNF-1a dependent mechanism. Cardiovasc Diabetol 17:48.

9. Hermansen K, et al. (2013) Liraglutide suppresses post‐ prandial triglyceride and apolipoprotein B48 elevations after a fat-rich meal in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Diabetes Obes Metab 15: 1040–1048.

10. Xiao C, et al.(2015) Gut peptides are novel regulators of intestinal lipoprotein secretion: experimental and pharmacological manipulation of lipoprotein metabolism. Diabetes 64: 2310–2318.

11. Hsieh J, et al. (2010) The glucagon-like peptide 1 receptor is essential for postprandial lipoprotein synthesis and secretion in hamsters and mice. Diabetologia 53: 552–561.

12. Shigematsu E, et al. (2014) Effect of sitagliptin on lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Med Res 6: 327–335.

13.Hasegawa Y , et al. (2018) Glucagon-like peptide-1 receptor agonists reduced the low-density lipoprotein cholesterol in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus treated with statins. J Clin Lipidol 12: 62–69.

表1 所有糖尿病患者利拉鲁肽治疗前的基线特征

表2 糖尿病患者利拉鲁肽治疗前后的各指标对比

* p < 0.05，** p < 0.01，均与0月比较。LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；RC，残余胆固醇。