中药生产过程质量控制关键技术研究进展

中药生产过程质量控制关键技术研究进展

阿孜古丽•艾买提 艾尔肯 ·吾甫尔

新疆维吾尔自治区阿克苏地区 库车市中医医院 842000

摘要：中药制药过程涉及环节较多,每一个节点都能与产品的质量密切关联,是产品质量形成的系统工程的贯通。现代许多先进技术的应用譬如信息技术,使中药行业逐渐构建起一套自动化控制体系,实现产业工业化水平,提升了药品质量控制水平。然而,在现有取得的较大成绩的基础上,依旧有一些关键性的问题和技术瓶颈亟需进一步解决和突破,主要包括2个方面:1)缺乏从中药制药过程角度揭示工艺环节中的科学规律实现产品质量控制;2)需要加强制药过程技术与自动化、智能化水平提升。

关键词：中药生产；过程质量；关键技术

1中药生产过程中常见的质量控制问题

在中药生产过程中，质量控制领域存在以下主要共性问题。（1）工艺设计方法缺乏系统性，对工艺认识不足。高质量的产品离不开系统科学的工艺设计。对生产过程中关键环节的质量控制点进行精确控制是保证药品质量的基础。由于历史原因和受原始研究阶段科技水平的限制，中药技术缺乏全面系统的开发设计方法，难以准确量化工艺参数与质量属性之间的关系。工艺参数及其控制限值的设计大多基于经验和对个别参数的理解，导致对关键工序质量控制点把握不足，工艺操作范围稳定性不足。（2）实时分析检测技术发展滞后，生产操作和操作参数固化。现有的中药生产操作方法主要集中在设备操作方法和工艺操作参数（如提取时间、醇沉程度）的固化控制和物理参数（如浓缩温度）的在线控制。长期以来，质量控制指标（如活性成分含量、均匀性、水分、密度等）的在线检测技术长期缺乏，质量控制依赖于离线检测，难以根据实时质量波动调整工艺。（3）分段单元制造过程的前馈和反馈控制策略难以构建。制药设备在各工艺环节的独立运行方式较为普遍，设备运行参数与工艺性能的关系尚未得到充分研究，各工艺单元的一体化实施与控制尚未实现，造成物料转移过程损失，生产效率低下；中药质量在各工艺单元之间的传递规律，从整个生产过程考虑较少，缺少过程质量数据的量化模型，导致各工艺单元之间控制方法的独立性，而且在工艺单元之间很难形成反馈前馈调整策略，导致药材质量波动在整个生产链中的传递，进而导致产品质量波动。

上述关键共性问题，如工艺设计、分析检测、过程建模、制造设备等，是制约生产过程质量控制提高的关键因素。全面引进计算机科学、信息技术、数据挖掘等技术，结合QBD、pat等制药技术，是突破这些共性问题的关键途径。

2中药产品生产全过程中质量控制技术的开发与应用

2.1与光谱技术相结合的中药产品全过程“在线”质量控制

在线过程分析技术与光谱技术的结合,能够实时监测中药质量。光谱技术利用中药药效成分或其表征性成分吸收差异可以定性辨别和定量解析中药的内在质量。由于其具有分析速度快的优势,中药质量控制与光谱技术的融合已经习以为常了,大部分药企对药品的分析都以该技术为主,这点在国内外药典中都有明确记载。此外,在实际生产过程中,很多药企和质检部门也是运用该技术来把控中药质量。目前在中药制剂制备全过程中用来获得工艺质量参数的光谱分析方法主要有紫外、紫外-可见、红外、近红外、荧光、核磁等,其中在单一在线分析技术中NIR技术占据主导地位,还有部分UV-Vis技术的应用,一些制剂过程如药材提取、醇沉、液液萃取等也完成了中试规模或生产规模的在线分析。

NIR分析技术被普遍运用在制药过程的在线质量分析与控制,该技术使用仪器较为简单,使用速度快,制备量小,无破坏性,可多个通道同步分析多个组分,较为适合各种样品的测定,如液体、黏稠体、粉末等。NIR技术以其独特的优点在制药领域占有一席之地,受到药企的广泛应用。定性方面,NIR技术可以迅速鉴别中药材的真假、产地来源及优劣等,控制中药材的质量。定量方面,NIR技术可应用于中药制备过程的快速质量分析,同时建立NIRS定量分析模型与生产过程多元统计过程模型能够实现在线监测中药生产全过程,控制每个环节质量的均一性,为质量控制提供有力的支撑和科学的评价依据。

2.2与色谱技术相结合的中药产品全过程“离线”质量控制

中药药效经常以中药中针对疾病发挥疗效的成分为物质基础,且一般都是通过其中所含的多种成分整体的协同作用发挥疗效的。随着当代科学技术的发展,许多学者一生竭力探寻研究中药整体药效的物质基础,探究中药如何发挥药效的作用机制,并且获得了显著的研究成果。由于中药的这种复杂的体系特征,在其生产过程的质量控制中光谱技术所反映出来的信息量是远远不够的,还需要更加灵敏的色谱技术的加持。在研究中药药效的物质基础时,传统方法的研究多采用分离其中的化学物质,结合挑选生物活性,进一步确定有效成分。然而,该方法有较多缺点:系统分离用时长、效率低下、成本高,研究其中的化学成分时易疏忽中药物质基础的整体性。

针对这一问题提出了中药色谱指纹图谱技术,该技术是基于植物的相等性,通过利用GC(气相色谱)、LC(液相色谱)、NMR(核磁共振色谱)、CE(毛细管电泳)以及TLC(薄层色谱)等技术,研究中药产品的生产全过程。采用HPLC法建立枳实薤白桂枝汤指纹图谱,测定复方中10个指标成分,分析复方中药材不同配伍对其量的变化影响,评价枳实薤白桂枝汤的质量控制相关指标的影响和价值;采用UPLC法对37批泽泻药材与30批泽泻饮片进行测定,建立特征图谱,阐明了泽泻的产地差异及其成分特征,为泽泻药材、饮片的鉴别及其质量控制提供参考依据;根据散偏汤中不同成分的极性大小建立HPLC指纹图谱,以出膏率、转移率、指纹图谱相似度为指标研究处方中川芎药材-饮片-全方水煎液的量值传递关系,为配方颗粒、经典名方及其他源于中药水煎液的终端产品质量控制评价办法的制定提供一定的参考。中药色谱指纹图谱技术在中药产品生产过程中的应用能够将中药产品中“隐性”的有效组分变化转变为“显性”,以保证中药产品生产过程中的质量可控性。

结论

医药业的战略部署就是指进一步严格要求规范中药质量、订制现代化的制药工艺技术规范,改进制药科学技术,打造出“中国制药”的品牌。基于国际化的制药监管思维,制订出基于中药产品的CMC规章,构建一套具有国际认可度的、以过程控制为主的中药质量控制技术,从源头上克服药品质量评价不高、技术落伍等难题;同时,制订各项政策激励药企实施CMC规章,并开展新型中药的CMC的研究。如此,才能极大地提高中药产品的内在质量水平。

参考文献：

[1]徐冰.中药制剂生产过程全程优化方法学研究[D].北京:北京中医药大学,2019.

[2]杨蕾.抗肺癌红参稀有皂苷组分的结构优化及肿瘤靶向二元混合胶束的制备[D].镇江:江苏大学,2018.