近红外光谱技术在药品质量控制中的应用探讨

近红外光谱技术在药品质量控制中的应用探讨

徐艳秋

连云港康乐药业有限公司，江苏连云港 222100

摘要：近红外光谱技术具有无试剂、无损伤、操作简单、快速等优点。本文通过查阅近年来大量相关文献，综述了近红外光谱技术在药物质量控制中的应用。结果表明，利用近红外光谱技术能全面、有效地控制药品质量，在药品质量控制领域具有广阔的应用前景。

关键词:近红外光谱；药品；质量控制

1.引言

近年来，随着人们对物质生活需求的不断增加，慢性病的发病率也在逐年上升，许多中老年人甚至一些年轻人需要每天吃药来维持正常的生活。最近几年发生过多起全国性的重大药品安全事故，比如“欣弗事件”、“齐二药事件”、“毒胶囊事件”、“刺五加事件”、“茯苓山药片假药事件”，这些事故给药品制造单位以及经营和管理部门敲响了警钟，药品质量安全问题已经成为人们关注的焦点，在药品的生产过程中进行质量的控制是保障人们用药安全的前提和基础。药品质量控制包括药源（原料）质量控制、药品生产过程质量控制和药品销售监测。为了保证药品的质量，必须采取源头监控和全程监控相结合的方法。

近红外光谱属于分子光谱，它属于电磁波的范畴，波长范围在780～2526nm之间。在这个波长范围内，主要是由含氢基团产生的倍频和合频来吸收。近红外光谱技术的优势在于能够迅速测定样品的活性成分，但它又不破坏样品，即使灵敏度不高，但其具有分析速度快、高效、操作非常简单、不需要样品处理、分析成本不高、没有污染、而且非常容易实现在线分析以及较好的重现性等优势。目前，近红外光谱（NIRS）已越来越多地应用于药物的快速检测和组成性质的筛选。可用于中药材、中药饮片、中成药、固体（粉剂、片剂、颗粒剂）和液体剂型中有关成分的鉴别和测定。也可用于非法添加的快速检测药物。本文通过查阅近年来发表的相关研究文献，总结了近红外光谱技术在药源、生产过程控制、上市后监测等方面的应用和研究进展，为利用该技术对药品质量进行有效、全面的控制提供参考。

2.药品原辅料控制

药品在原辅料上的质量安全也是保证药品使用安全的前提条件，2010年颁布的《药品生产质量管理规范》要求“制药企业必须保证每包药品原料和辅料正确无误”。制药企业不仅要对生产的药品进行检测，还要对购进的原辅料进行检测，这增加了企业的工作量和运营成本。建立一种简单、快速、投资少、准确的检测方法可以降低检测成本和人员成本。采用近红外光谱仪无损包装和光纤探头检测了头孢菌素类原料药8个品种104批次的近红外光谱。采用一阶导数加向量的方法对频谱进行处理，并采用化学计量学方法对频谱进行预处理，消除异常数据。研究了该模型的建立方法，其准确性、特异性和耐久性良好。使用近红外漫反射光谱法快速筛选出41种比较常用的药用原辅料，比如聚乙二醇600、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素钙、药用乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、滑石粉等。每个品种共扫描6个光谱，共使用246个光谱，其中215个用于建立模型，41个用于验证模型。采用二阶导数平滑法，建立的模型能准确识别41种药用辅料，识别准确率为100%。

3.过程控制

3.1监控萃取过程

萃取是指使用适当的溶剂进行有效分离中药成分是保证中药药效的关键工序。能否迅速、准确地判断出萃取终点，即能否在最大程度上萃取出溶剂的有效成分，这方面直接影响到中药材的利用率。采用近红外光谱法测定了血必净注射液提取过程中阿魏酸的浓度和固形物含量。建立了偏最小二乘法阿魏酸浓度和固形物含量的定量模型，并对川芎、丹参、当归的提取过程进行了在线监测。利用移动块标准差算法模型快速更新预测精度和终点稳定性。模型的相关系数为0.986，预测结果与实测结果的相关系数为0.967，均较高，预测相对偏差较小。该模型能快速检测阿魏酸的浓度和固形物含量，并能快速确定提取终点。

3.2监控纯化过程

抛光精炼或杂质去除是生产过程的重要组成部分。有效成分经萃取提取后，主要成分和杂质需要提纯，对原料纯度的要求也很高。药物纯度的高低直接关系到用药的疗效和风险。纯度低、杂质多的药品不良反应发生率大大增加。用12倍于水的量回流白芍块，残渣由8倍水回流。提取液两次合并，用大孔树脂浓缩，用水和70%乙醇洗脱。共进行了6次纯化。得到55份水洗液和76份乙醇洗脱液进行定性以及定量分析。水除杂模型的分析结果表明，通过吸附柱的杂质水溶液的近红外光谱与纯化水溶液的近红外光谱有明显不同。酒精除杂模型的分析结果表明，近红外光谱能够反映出水中70%乙醇的变化趋势。选取76种乙醇洗脱液中的55种作为校正集，21种作为预测集，建立芍药苷和芍药内酯苷的定量模型。利用偏最小二乘法处理光谱，模型的相关系数均>0.992，预测均方差均<0.18，可用于净化过程的综合监控。

3.3监控浓缩过程

中药浓缩过程是中药生产过程中的关键环节之一，耗时耗力，质量控制难度大。浓缩终点能否准确判断，直接影响到后续的干燥精制过程。作为一种方便迅速的检测手段，近红外光谱技术使用在线监测的方法已被大范围的应用于判断出中药浓缩过程的终点。通过测量具有代表性的指标值，可以减少因集中时间过长而增加的成本。利用相关系数、主成分分数、交叉验证均方差和校正集均方差模型，建立了近红外光谱与偏最小二乘法的密度、含水量和吲哚生物碱含量实测值之间的定量模型，并对模型参数进行了优化。模型三个指标的相关系数均为0.9889，预测相对偏差小于10%，相对分析误差大于3。该模型能够准确、快速地确定密度、含水量和吲哚生物碱含量，从而准确确定浓度终点。

3.4混合均匀度监控

混合是药物生产过程中的重要组成部分，混合时间过长或过短都会影响混药的均匀性，而药物组分的混匀与否直接影响到药物的疗效。建立了标准光谱与真实粉末含量之间的偏最小二乘法模型。选择多次散射校正法、一阶导数法法和savitzky-Golay平滑滤波法作为光谱预处理方法。建模谱段的射程为5950-5900 cm-1，6750-6700 cm-1和7100-6950 cm-1。模型的相关系数为0.9990，校正集、预测和交叉验证的均方误差分别为1.14、1.16和1.26。该模型可用于在线监测混合过程中不同种类粉末的含量和混合均匀性。选择5点平滑滤波法（SG5）和标准正态变量变换法（SNV）作为光谱预处理方法，建立全光谱范围内的模型。所建立的模型具有较强的分析和预测能力。同时，建立了美洛西林钠、舒巴坦钠混合均匀性终点监测近红外光谱模型、定性分析移动块标准差（MBSD）模型和舒巴坦钠百分含量定量分析模型，可用于美洛西林钠和舒巴坦钠混合过程的在线监测。

4.结束语

近红外光谱技术广泛应用于药物检测，涵盖了从原料供应到生产直至上市的全过程。虽然近红外光谱技术用于药品检测的报道较多，且预测精度较高，但在药品生产企业的日常生产监控中尚未得到广泛应用,相信近红外光谱技术必将具有广阔的应用前景。

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