地屈孕酮在防治流产治疗中的作用和地位

地屈孕酮在防治流产治疗中的作用和地位

杨广

攀枝花市妇幼保健院 四川 攀枝花 617000

地屈孕酮，临床常用孕激素中的明星，它有些什么特点呢？一起来简单了解一下吧。我们有必要先屡一下性激素中的雌激素和孕激素。

一、雌激素和孕激素

性激素又叫荷尔蒙，因为男女有别，体内荷尔蒙含量也不同，对于女性来说，影响最大的就是雌激素和孕激素了。雌激素使女孩有了性别特征，如女性生殖器官和第二性征。雌激素作用众多，甚至还会影响女孩精神以及情感的发展。雌激素，一半是天使，雌激素过少的话子宫内膜可能过于稀薄，“土地贫瘠”而难以致孕，正常足量的雌激素能使女性保持吸引异性的状态；一半是魔鬼，雌激素过多则有子宫内膜、乳腺、子宫肌瘤过度增生甚至恶化的风险。而孕激素被认为是一种与雌激素“相对抗”的激素，它起到阻碍雌激素的作用。既然孕激素和雌激素很多作用是相反的，为什么很多临床治疗包括辅助生殖等，既会用到雌激素，也会用到孕激素呢？---因为很多治疗既需要雌激素的作用也需要孕激素的作用，如辅助生殖，雌激素负责子宫发育、内膜增厚等任务，孕激素负责“安胎”各项工作。孕激素在雌激素作用的基础上发挥作用，而雌激素若没有受到孕激素的阻止，繁殖也是不可能的。

我们常见的雌激素药物有：各种雌二醇、妊马雌酮、己烯雌酚、雌三醇、炔雌醇、尼尔雌醇等，---没错，大部分都叫神马“醇”。雌激素部分作用如下：

1.促使输卵管、子宫、阴道和外阴部的发育，并使它们维持在成熟状态，促进女性第二性征的出现，维持女性功能。

2.在月经周期中，使子宫内膜增殖变厚，并使子宫腺体与血管增生。

3.提高子宫肌肉对子宫收缩素（缩宫素）的敏感性，对分娩有一定意义。

4.可使输卵管活动性增强，加强输卵管上皮纤毛的运动，促使输卵管粘液腺的分泌，有利于卵子向子宫方向移动。

5.可使子宫颈变软、宫口松开，使宫颈粘液分泌增多、变稀，有利于精子通过。6.促进阴道上皮增生、角化及糖原含量增加，使阴道内呈酸性反应，提高抵抗力，有利于抑制不良细菌生长。

7.使乳腺管增生，乳头、乳晕着色。

8.雌激素对卵泡的发育是必需的，从始基卵泡发育到成熟卵泡，起一定的作用，有助于卵巢积储胆固醇。

9.通过对丘脑下部的正负反馈调节，控制脑垂体促性腺激素的分泌。

10.对新陈代谢有一定作用，促进钠与水的潴留，在脂肪代谢方面，总胆固醇有下降趋势，β-脂蛋白减少，胆固醇与磷脂比例下降，有利于防止冠状动脉硬化症。11.对骨骺能促进骨中钙的沉积，青春期在雌激素影响下可使骨骼闭合。绝经期后由于雌激素缺乏而发生骨质疏松。

我们常见的孕激素药物有：黄体酮、屈螺酮、地屈孕酮、甲羟孕酮等，---没错，大部分都叫神马“酮”。孕激素部分作用如下：

1.调节月经周期及助孕作用、可以进一步使子宫内膜增生，使其腺体、血管增生，腺体分泌，为受精卵在子宫壁的种植做好准备。

2.减少子宫收缩，降低子宫肌肉对子宫收缩素的敏感性，保证子宫的安静，故有“安胎”作用。

3.在妊娠期间能抑制排卵，阻止再受孕。

4.使子宫口闭合，宫颈粘液分泌减少、变稠，精子不易通过。

5.抑制输卵管肌肉的收缩，延缓卵子向子宫方向移动。

6.使阴道上皮细胞脱落加快。

7.在雌激素影响的基础上，促进乳腺腺泡的发育。

8.通过对丘脑下部的负反馈作用，影响脑垂体促性腺激素的分泌。

9.孕激素能通过中枢神经系统起到升温作用，正常妇女在排卵后基础体温可升高0.3℃～0.5℃，这种基础体温的改变，可以作为排卵的重要指标，也即排卵前基础体温低，排卵后由于孕激素作用基础体温升高。

10.孕激素在新陈代谢方面能促进水与钠的排泄。

雌激素联用孕激素临床治疗非常多见，举2个例子：

1：雌孕激素序贯实验：孕激素试验阴性者，每晚睡前戊酸雌二醇2mg或结合雌激素1.25mg，连服20d（作用参见雌激素作用第二、第六条，增殖变厚子宫内膜，促进阴道上皮生长），最后10d加用地屈孕酮或甲羟孕酮（作用参见孕激素作用第一、第六条，催熟子宫内膜，加速阴道上皮脱落），都停药后出现撤药性出血，提示子宫内膜功能正常，闭经可能原因是体内雌激素水平低。

2：子宫内膜异位症药物治疗反向添加雌激素：内异症是激素依赖性疾病，孕激素是主要治疗药物之一（作用参见孕激素作用第一，第八条，合成高效孕激素可使子宫内膜蜕膜样改变，最终导致子宫内膜萎缩，同时，可负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴），但雌激素过低可能导致骨质疏松（参见雌激素作用第11条），故可反向添加雌激素防止骨质疏松。如联合治疗内异症的add-back方案就是雌激素（雌二醇或结合雌激素）+孕激素（地屈孕酮或醋酸甲羟孕酮）。

二、孕激素在防治早产中的作用机制、适应症与禁忌症

孕激素在妊娠早期具有维持蜕膜化子宫内膜、松弛子宫平滑肌、改善子宫血液供应以及免疫调节等重要作用，在临床上广泛应用于防治流产和辅助生育技术相关的孕激素补充，取得了良好的效果。

孕激素应用的适应证包括：1. 早期先兆流产（孕12周前）。2. 晚期先兆流产（孕13～28周）。3. 复发性流产再次妊娠。4. 助孕周期。

孕激素的禁忌症包括：：1.对药物制剂成分（黄体酮或任何其他赋形成分）过敏者；2.不明原因阴道流血；3.妊娠期或应用性激素时发生或加重的疾病（或症状）者，如严重瘙痒症、阻塞性黄疸、妊娠期疱疹、卟啉病和耳硬化症患者；4.异位妊娠、疑似妊娠滋养细胞疾病或者生殖系统之外的疾病引起的不明原因血hCG水平升高者；5.胚胎已死亡或者难免流产，若阴道流血持续增多，考虑流产不可避免者；6.脑膜瘤；7.其他：胎膜早破、胎儿畸形、绒毛膜羊膜炎等。

孕激素的慎用情况：1.严重肝损伤、肾病或心脏病性水肿、高血压、脑血管意

外的患者应慎用。2.自身免疫性疾病：研究表明，孕激素可以促进系统性红斑狼疮的发生，系统性红斑狼疮患者使用孕激素应慎重。而在其他自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、自身免疫性甲状腺疾病、干燥综合征、系统性硬化症等，缺乏明确的孕激素禁忌使用的依据。3.血栓性疾病病史者，存在或疑似发生动静脉血栓的患者，既往有静脉炎、脑血管意外等病史的患者应慎用。

三、地屈孕酮的优点

地屈孕酮是目前一种比较常见的口服黄体酮，它所具有的免疫耐受调节作用非常的明显。地屈孕酮主要来源是薯类，是一种天然的孕激素，生物利用度非常稳定。临床研究发现，地屈孕酮是目前研究中最接近天然孕酮分子的结构与功能的一种物质。地屈孕酮具有高选择性。一般情况下，它只与孕酮受体相结合，且不产生肾上腺皮质素、雄激素等，也不会造成女胎在形成的过程中向男性方向发展的副作用，至少900万胎儿地屈孕酮暴露，至今尚无地屈孕酮不能在妊娠期使用的证据。人体对于地屈孕酮的吸收率较高，生物利用度较高，患者用药的依从性和耐受性均较好。地屈孕酮还有一定免疫调节作用，且在人体中不产热，不会影响到脂代谢，可以显著降低胚胎与母体间的免疫排斥反应，对患者的继续妊娠起到一定的保障作用。正是由于上述优点，《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识2016》推荐早期先兆流产、晚期先兆流产、复发性流产再次妊娠首选口服孕激素均为地屈孕酮。

四、地屈孕酮与黄体酮的单药治疗及联合用药效果分析

女性是否能够正常妊娠取决于孕妇体内胚胎的生长发育是否处于正常状态。黄体酮属于一种常见的外源性孕酮补充剂，参与调节下丘脑-垂体-卵巢轴的作用过程，能够促进患者的子宫内膜增值分泌以及正常植入孕卵的药物，但是它的给药十分不便，对患者进行肌肉注射的时候会给患者带来疼痛不适，且多年临床研究发现，其维持妊娠的效果并不显著。

地屈孕酮化学结构与黄体酮类似，大量临床研究比较发现，在治疗先兆流产的过程中，地屈孕酮比黄体酮治疗的方法更加简便易行，使用后保胎成功率更高、药物见效速度更快且对于其他孕激素不良反应发生率更低。

另有研究发现，地屈孕酮与黄体酮联合用药效率更高。与单药治疗相比较，治疗先兆流产妊娠期妇女的总效率明显升高，腹痛时间、总治疗时间、阴道流血时间等等不良症状发生的时间都缩短了，新生儿出生体质也明显升高、妊娠期妇女分娩时妊娠天数更长以及经治疗后的hs-CRP、D-二聚体、纤维蛋白原、血小板水平均明显降低。需注意的是，黄体酮可能是尿道下裂潜在的危险因子，地屈孕酮则不详。

五、地屈孕酮的主要不良反应

尽管地屈孕酮相对选择性高，但仍属于药理作用十分丰富的药物，所以不良反应也是多种多样。目前观察到的包括：抑郁情绪、精神紧张、呕吐、性欲改变、乳房肿胀、子宫内膜增生、子宫内膜癌、性激素依赖性肿瘤、静脉血栓形成、心肌梗死、心血管意外、肝功能改变等。地屈孕酮可能加重朴啉病、抑郁症，需严密观察。