阿尔兹海默病因及发病机制分析

阿尔兹海默病因及发病机制分析

贡雯娟

辽宁省军区沈阳第十七离职干部休养所 辽宁 110000

[摘要] 阿尔茨海默病是以进行性记忆功能衰退、认知行为障碍及其他神经精神症状为临床表现的神经退行性疾病，病理特点为广泛脑皮质萎缩、颞叶及海马等部位神经元丢失、老年斑、神经原纤维缠结。阿尔茨海默病的发病机制十分复杂，本文就阿尔茨海默病发生机制进行分析。

[关键词] 阿尔茨海默病;发病机制;研究进展;胆碱能系统

引言：近年来，老年痴呆的发病率较高，据报道，目前我国老年痴呆的发病率约5%，全世界约有5000万痴呆患者，预计之后每年将新增1000万痴呆患者，到2030年达8200万患者;WHO估计，2015年全球与痴呆症相关的投入达8180亿美元，占当年全球GDP1.1%。而AD是老年痴呆的主要类型，故AD防治工作已迫在眉睫。AD发病机制十分复杂，迄今尚未完全阐明，与胆碱能缺失、基因突变、氧化应激与自由基损伤、炎性免疫损伤等有关。包括胆碱能缺失学说、基因学说、氧化应激与自由基损伤学说、炎性免疫学说、Aβ异常沉积、Tau蛋白异常磷酸化、泛素-蛋白酶体系统异常学说等发病机制，本文就老年性痴呆发生机制作一简要的概况。

1 胆碱能缺失学说

中枢胆碱能系统缺陷是AD发病中较早公认的病机之一。胆碱能神经系统中乙酰胆碱（Ach）及乙酰胆碱酯酶（AchE）是人体正常学习和记忆的必要条件，研究发现，AD患者的AchE和Ach的生成、释放及Ach的摄取等中枢胆碱能神经系统的功能均存在缺陷。AD病变过程中基底前脑区存在胆碱能神经元丢失，胆碱能受体（如M型、N型受体）密度下降，Ach转移酶（ChAT）和AchE活性及Ach 的生成、释放、摄取等胆碱能神经系统功能降低，出现中枢胆碱能神经系统紊乱，进而导致认知和记忆功能障碍，被认为是AD的重要病因。基底前脑Meynert核的胆碱能神经元数量的减少可引起AD患者的脑皮层和海马的Ach转移酶、AchE活性及Ach递质水平下降，胆碱受体激动剂可减少Aβ生成和Tau蛋白磷酸化。据研究发现，通过神经干细胞移植提高脑内胆碱能神经细胞的数量，使ChAT阳性细胞增多，进而促进了胆碱能神经元分化及增长，使得Ach合成增多，进一步改善AD大鼠脑内局部的微环境，能使大鼠海马区神经功能恢复，促进大鼠学习记忆能力的有效改善。AchE是Ach水解的关键酶，AD患者脑内不仅正常胆碱能神经元中AchE活性降低，而且神经纤维缠结和老年斑内游离于神经元之外的AchE活性显著提高，导致Ach被大量水解，进而皮质层中Ach水平显著下降，中枢胆碱能系统兴奋，影响中枢神经系统的功能，另外AchE能与Aβ纤维结合，两者相互作用可促进淀粉样蛋白原纤维的形成，最终导致患者早期记忆功能障碍。

2 基因学说

遗传因素是多种AD病因中的一个重要因素。AD存在家族聚集现象，大约有40%患者有阳性家族史，迄今AD的基因主要包括APP基因、PS基因、Apoε基因、Tau蛋白基因。

2.1 APP基因

目前已证实AD患者脑内老年斑的成分Aβ肽是APP基因中的第16和第17外显子编码的APP水解而成，具有神经毒性作用。APP基因的缺陷将直接或间接改变APP表达或蛋白酶水解过程，导致Aβ肽沉积，进而引起AD的病理改变。

2.2 PS基因

PS 基因包括PS1和PS2两种基因，分别在14号和1号染色体上，其突变会致50%～80%的AD患者，占总病例的3%～5%。PS1突变可使神经元的发育和分化障碍，导致神经元退行性变，PS2突变通过P53依赖路径可致细胞凋亡。PS突变可使APP修饰、传输及Tau蛋白等细胞骨架蛋白间的作用出现反常、氧自由基生成增加、造成细胞内外Ca2+的交换异常、降低线粒体电位等，最终导致Aβ肽沉积和神经元细胞凋亡而出现AD的病理变化。 　　

2.3 Apoε基因

Apoε基因在19号染色体长臂上有4个外显子编码的基因。在迟发型家族性AD患者中出现Apoε4基因的概率较高，且AD的患病率增加与Apoε3、Apoε2减少相关;据中国学者报道中国人群发生迟发型阿尔茨海默病的致病基因包括Apoε4等位基因，以及Apoε3/ε4、Apoε2/ε4和Apoε4/ε4基因型。Apoε能使脂质转运过程中的胆固醇和磷脂运输功能出现障碍，最终导致突触完整性的丢失，同时能促进Aβ蛋白沉积和Tau蛋白磷酸化而引起AD的病理改变。

2.4 Tau蛋白基因

存在于17号染色体上，其表达的产物Tau蛋白发生异常修饰，即过度的糖基化、磷酸化和泛素化，从而聚集形成不可溶的纤维状缠结，导致AD的发生。 除上述基因外，AD还有其他的易感基因，如9号染色体9q22的UBQLN1蛋白基因、α2巨球蛋白基因、脂蛋白受体相关蛋白基因及二氢脂酰胺琥珀酰转移酶基因、CLU基因、CR1基因、PICALM基因等。

3 氧化应激与自由基损伤学说

活性氧可使蛋白质、核酸发生氧化，造成基因突变出现翻译错误进而影响蛋白质正常功能的发挥。目前认为ROS损伤是引起 AD患者脑损害的重要机制之一。AD病变过程中神经细胞中线粒体代谢异常可生成诸多的活性氧，Aβ蛋白通过与线粒体中乙醇脱氢酶结合使得该酶与受体的结合发生异常，促进了氧自由基的生成[18]。ROS表达水平升高，能导致蛋白质被氧化修饰、多肽链折叠异常、DNA突变、糖类被氧化修饰、膜破坏等，促使Aβ和Tau蛋白积聚、神经元细胞凋亡、神经组织损伤。随后，上述改变将引发一系列下游事件，如Aβ蛋白的聚集沉积，最终致使AD的发生。

4 炎性免疫学说

免疫组化研究表明AD患者神经病变中含有炎性细胞因子、急性期蛋白、激活的小胶质、细胞粘附分子等免疫炎性物质，还发现在其脑内存在抗胆碱能神经元等多种抗体，另外，还有部分AD患者的血清自身抗体滴度也升高。可见，慢性免疫炎症反应是AD发生发展的重要病理改变，且小胶质细胞、星形胶质细胞、补体、炎性因子等在炎性反应中起重要作用。小胶质细胞（MG）、星形胶质细胞（AS）经Aβ刺激后使体内生成炎症细胞因子，并促进MG和AS生成CRP、C3、C4、IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α、ApoE等因子及mRNA的合成。它們共同参与了脑局部炎症反应过程，并使APP合成增多，致使Aβ大量合成并沉积在脑组织中而导致AD。另外，也有研究发现使用抗炎药物治疗可减缓AD的发病并可改善AD的临床表现。长期服用抗炎药的多发性风湿性关节炎患者，与同龄老年人相比，AD发病率更低。

5 Aβ异常沉积

Aβ沉积造成的老年斑，也许是各种因素致使AD的共同路径。β-淀粉样蛋白前体水解生成Aβ。正常情况下，Aβ的生成和水解是处于动态平衡中，大脑中只有极少量被表达，当出现如下情况，如APP基因发生突变或过度表达、退化致使体内对神经生长因子的反应性下降，外界毒素、感染等的参与，就会致使Aβ生成和分解之间的动态平衡逐渐被打破，人体对APP和Aβ的正常代谢出现异常而出现大量Aβ异常释放和沉积，进一步引发一连串的复杂反应，包括突触/突起的改变、Tau蛋白发生磷酸化、中枢神经递质遗失、神经胶质增殖和出现炎症反应等，最终造成神经元功能失调、神经元细胞凋亡、老年斑形成、NFTs等病理现象。Aβ的毒性作用概括起来包括：①Aβ诱导神经元凋亡;②Aβ与自由基损伤：一方面自由基可导致Aβ的合成和沉积，另一方面Aβ可促进氧化应激、钙离子内流，进一步造成线粒体的破坏，提供神经细胞能量减少，凋亡程序被启动，引发神经细胞的凋亡;③Aβ与免疫炎症反应：Aβ激活小胶质细胞、星形胶质细胞，炎症细胞因子被释放，进而间接损伤神经细胞，造成记忆减退和认知障碍;综上可知，Aβ是通过诸多环节引起神经毒性作用，表现为整体的神经功能障碍和行为学的改变，但Aβ毒性作用机制尚未完全阐明，需更深入的研究。

除上述机制外，还有许多可能导致AD 发生的路径，如脂类代谢紊乱学说、神经营养因子缺乏学说、神经血管损伤学说等。但尚无一假说能完全诠释AD的发病机制。AD的发病是内外因素共同作用的结果，各种机制之间相互联系和影响。相信随着研究的不断深入，在分子生物学、遗传免疫学等诸多学科知识及数理化等学科技术的支持下，开阔视野，综合各学科的研究成果，全面整合不同致病机制，更加深入的探索AD的病因和发病机制，在AD防治上将逐步取得更大的突破和进展，同时针对其发病过程的关键环节对患者采取相应的干预措施，一定会使 AD患者得到有效的治疗。

[参考文献]

[1] 胡以松. 我国痴呆流行病学调查现况[J]. 内科理论与实践，2017，10（2）：80-86.

[2]孔欣，禹文峰，官志忠. 激活星型膠质细胞α7乙酰胆碱受体抑制β淀粉样蛋白的聚集[J].中国老年医学杂志，2017，36（13）：3112-3115.

[3] 孙玉华，耿利娇，赵静雅，等. 神经干细胞与血管性痴呆大鼠海马胆碱能神经元变化的相关性[J]. 中国组织工程研究，2017，19