复发/转移性头颈鳞癌（R/M HNSCC）的治疗现状及进展

复发 / 转移性头颈鳞癌（ R/M HNSCC ）的治疗现状及进展

肖粤中 成浩

南华大学附属郴州市第一人民医院 湖南省郴州市 423000

摘要：头颈癌主要指头颈部鳞状细胞癌 (简称鳞癌)，主要起源于上呼吸道、上消化道黏膜，全球每年新发

病例超过 50 万例。 美国癌症研究联合会（AJCC）癌症分期手册第 6 版将头颈部分成 6 个主要部位分别进行 TNM 分期， 6 个部位包括：口腔、咽（鼻咽、口咽和下咽）、喉、鼻旁窦、唾液腺和甲状腺。 头颈癌的研究主要涉及口腔、口咽、下咽、喉及鼻旁窦鳞癌，吸烟及过度饮酒是主要的致病因素。近年来，随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，头颈癌的病因及治疗研究取得了一些重要进展，以直接作用于表皮生长因子受体（EGFR）靶点、西妥昔单抗（cetuximab）为代表的新的靶向治疗药物及免疫药物的发展，使肿瘤治疗的方法选择更加多样。随着化疗药物研究的深入和疗效的增加、 放疗技术的不断发展，靶向联合治疗甚至可作为器官功能保存、 肿瘤手术治疗后新的辅助治疗方法。新的影像学检查技术对肿瘤分期、肿瘤治疗后分期及放疗计划的制订等亦有很大帮助。对临床分期为Ⅲ、Ⅳ期的局部晚期头颈癌患者的多中心临床试验还在进行，联合治疗方案有待统一。

关键词：头颈鳞癌，转移，治疗

头颈部恶性肿瘤主要是源于呼吸道或消化道黏膜，最主要的病理类型是鳞状细胞癌，约占所有头颈部肿瘤的90%，发病部位主要有口腔、口咽、下咽和喉。随着手术、放化疗技术及靶向治疗的联合应用，头颈部恶性肿瘤的局部控制获得了明显的改善。但头颈部恶性肿瘤患者的生存期近数十年来并没有得到显著的提高，这是因为头颈部恶性肿瘤患者的生存期不仅与原发肿瘤的控制有关，远处转移更是决定患者生存期的重要原因[1]。

头颈部恶性肿瘤患者一旦发生远处转移往往预后极差，作为癌症相关死亡率的第七大原因，尽管新诊断的远处转移性HNSCC病(IVc期)并不常见(新诊断的HNSCC的3.5%)，但58%的HNSCC患者最初表现为局部晚期疾病(IIi-IVb期)。初诊为局部晚期HNSCC病的患者中有很大一部分在手术和/或放化疗等多模式治疗后的第一年内出现复发，约为30%至45%。其 3 年生存率仅有30% ～ 50% [2]。复发性/转移性HNSCC病患者面临治疗挑战。

对于复发性头颈部鳞癌患者，无论是对于原发病灶或颈部淋巴结，挽救性手术是常用的根治性治疗手段，而手术方式需要根据病灶的部位进行调整。对于伴颈淋巴结转移的头颈鳞癌患者在接受颈淋巴结清扫术后，应对患者原发肿瘤T分期、淋巴结病理状态、转移灶治疗效果进行重新评估，并采取相对应的辅助治 疗，包括术后放疗或同步放化疗。对于pN+直径 ＞3cm、周围神经受侵犯、血管内有瘤栓，或淋巴结转移累及两个以上分区，建议术后加做放疗；pN+数目＞3个、伴淋巴结包膜外侵犯的患者建议术后联合同步放化疗。 对于对侧隐匿性淋巴结转移的患者，可根据原发灶肿瘤是否侵及中线及术中、术后病理确定的同侧颈部淋巴结pN+有无包膜外侵犯，最终确定对侧颈部手术及术后辅助治疗方案。 术后颈部放疗建议在手术后6周内进行，术后同步放化疗推荐联合同步单药顺铂方案[3，4]。

对于不适宜手术的患者，挽救性放疗适用于既往未接受过放疗的患者，而因再程放疗由于对放疗技术有较高的要求和较大的并发症，推荐在有经验的放疗中心有选择地进行。对于无法再次接受局部根治性治疗的患者，需要和转移性患者同样接受姑息性系统治疗或最佳支持治疗[5，6]。

姑息性化疗是大部分复发转移性头颈部鳞癌的主要的基础治疗手段，顺铂联合5-FU (PF方案)或联合紫杉醇类是常用的一线化疗方案选择，如果患者不适宜接受顺铂，可以用卡铂替代。表皮生长因子受体(EGFR)是头颈部鳞癌重要的预后因素和治疗靶点。- -项名为EXTREME的前瞻性I期随机研究证实，在铂类联合5-FU的化疗基础上联合西妥昔单抗(EXTREME方案)显著延长了总生存期，改善了生活质量[7]。在一项名为CHANGE-2的面对中国患者的随机对照研究中，同样验证了联合西妥昔单抗对于肿瘤缓解率和生存率的获益，并且毒性与其他人群没有显著差别[8]。在另一项名为TPExtreme的前瞻性I期随机研究中，TPEx方案(多西他赛，顺铂和西妥昔单抗)的疗效与EXTREME方案相近，并且具有较低的毒性和较好的耐受性。对于一线无法耐受联合化疗的患者，顺铂联合西妥昔单抗是合理的选择。对于一线无法耐受铂类药物(如高龄)的患者，紫杉醇单药联合西妥昔单抗是合理的选择[9]。在靶向药物方面，西妥昔单抗也同样适用于一-线没有暴露过该药物或PS评分不佳的患者。阿法替尼作为抗EGFR的小分子药物，分别在针对西方人群的LUX-Head & Neck 1和针对亚裔人群的LUX-Head&Neck3这两项前瞻性II期随机研究中证实在肿瘤缓解率和无进展生存方面显著优于甲氨蝶呤，因此也可用于部分患者的挽救治疗[10，11]。

来自前瞻性临床试验数据的最新证据显示，西妥昔单抗联合铂类化疗的靶向全身治疗的中位生存时间改善至10.1个月，从而根据临床指南定义了R/MHNSCC一线治疗的新治疗标准。然而，在一些国家，西妥昔单抗联合铂类治疗的使用可能因毒性问题或监管和报销限制而受到限制，这可能导致不同地区的不同标准治疗模式[12，13]，一线铂类治疗后疾病进展的患者的治疗选择仍不一致。

目前，缺乏对常用铂类方案的口服给药系统的面对面临床试验比较，但试验结果显示西妥昔单抗和铂类组合的平均口服给药OS为10.1至11.6个月[14，15]，而紫杉类和铂类组合的平均口服给药OS为6.8至8.1个月[16，17]。总的来说，这项研究的结果强调了在研究期间使用现有疗法的HNSCC病患者预后不良。

在以铂类为基础的治疗后取得进展的HNSCC患者中，免疫肿瘤学治疗的更多近期试验已经证明了在OS方面有临床意义的改善。最近，程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抑制剂纳武单抗和帕博利珠单抗的研究报告了铂类失败后OS的改善，并代表了可用指南中的首选。

在CheckMate 141试验中，与研究者选择的疗法相比，纳武单抗显示死亡风险降低了32%(HR:0.68，95%置信区间:0.54-0.86)[18]。在KEYNOTE-40试验中，对于在含铂化疗期间或之后病情恶化的HNSCC病患者，与研究者选择的化疗相比，帕博利珠单抗的死亡风险降低了20%(HR:0.80，95%可信区间:0.65-0.98)。在一线HNSCC研究中，3期KEYNOTE-048试验表明，与西妥昔单抗联合铂类化疗的标准治疗相比，在程序性死亡配体1 (PDL1)生物标志物表达的患者中，帕博利珠联合化疗和单一治疗显著改善了OS。在2期临床研究分析中，与标准治疗相比，帕博利珠单药治疗在肿瘤表现为PD-L1综合阳性评分(CPS) ≥ 20 (HR: 0.61，95%可信区间:0.45-0.83)的患者和CPS ≥ 1 (HR: 0.78，95%可信区间:0.64-0.96)的患者中改善了OS。在中期分析中，与标准治疗(HR:0.77，95%可信区间:0.63-0.93)相比，帕博利珠单抗联合化疗改善了HR，在最终分析中，在CPS ≥ 20人群(HR:0.60，95%可信区间:0.45-0.82)和CPS ≥ 1人群(HR:0.65，95%可信区间:0.53-0.80)中也是如此。用于复发转移HNSCC一线治疗的免疫疗法的其他三期试验正在进行中，包括纳武单抗与伊匹木单抗联合的CheckMate 651试验(NCT02741570) ，以及度伐利尤单抗单一疗法与替西木单抗联合的KESTREL试验(NCT02551159)。

重组人p53腺病毒注射液（rAd-p53）是世界上第一个获批的肿瘤基因治疗药物，可以单用于治疗复发的、难以手术或不宜放/化疗的晚期头颈部鳞癌病人。50%的病例出现肿瘤不同程度的缩小，最大的缩小率达95%。初步显示在手术后或术中进行瘤床注射，可用于消灭残留癌细胞。同类制品在美国、加拿大、日本和欧洲的30多个医学中心联合化疗或放疗治疗复发性晚期头颈部鳞癌病人，疗效73%，其疗效高于单纯放、化疗疗效约3倍。北京肿瘤医院张珊文教授等人在4家医院完成了药效临床试验：病人随机分为联合放疗组和单纯放疗组。采用瘤内局部注射，联合放射治疗头颈部鳞癌病人(其中69%的病例为Ⅲ～Ⅳ期，85%的病例为鼻咽癌)。放射剂量70GY/35f/ 7～8周。药物用量1×10¹²病毒颗粒，1支/周，共注射8支。按WHO规定的标准，随访1～6个月，以NMR或CT技术确认疗效。结果表明：基因治疗联合放疗组肿瘤完全消退(CR)率达到64.7%，是单纯放疗CR率的3.03倍。统计分析p值≤0.01，两组疗效差异非常显著。无论从疗效还是安全性方面都可以尝试临床推广。

1. Wakasaki T , Yasumatsu R , Uchi R , et al. Outcome of chemotherapy following nivolumab treatment for recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma[J]. Auris Nasus Larynx, 2020, 47(1):116-122.

2. Gregoire V, Lefebvre JL, Licitra L, Felip E. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):v184–6

3. 廖恺, 毕卓菲, 何艳,等. TPF或PF方案诱导化疗治疗局部晚期头颈鳞癌的Meta分析[J]. 循证医学, 2012, 12(005):278-285.

4. 李晓明. 头颈部鳞状细胞癌颈淋巴结转移处理的专家共识[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2016.

5. Mehanna H, Kong A, Ahmed SK. Recurrent head and neck cancer: United Kingdom National Multi-disciplinary Guidelines. J Laryngol Otol. 2016; 130 (S2): S181-S190.

6. McSpadden R, Zender c, Eskander A. AHNS series: Do you know your guidelines ? Guideline rec-ommendations for recurrent and persistent head and neck cancer after primary treatment. Head Neck2019;:41: 7-15.

7. Mesía R, Rivera F, Kawecki A, et al. Quality of life of patients receiving platinum-based chemother-apy plus cetuximab first line for recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head andneck. Ann Oncol. 2010; 21 (10): 1967-1973.

8. Bossi P, Miceli R, Locati LD, et al. A randomized, phase 2 study of cetuximab plus cisplatin with or without paclitaxel for the first-line treatment of patients with recurrent and/or metastatic squamouscell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol. 2017; 28 (11) : 2820-2826.

9. Hitt R, Irigoyen A, Cortes-Funes H, et al. Phase II study of the combination of cetuximab and weekly paclitaxel in the first-line treatment of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carci-noma of head and neck. Ann Oncol. 2012; 23 (4): 1016- 1022.

10. Machiels J-PH, Haddad RI, Fayette J, et al. Afatinib versus methotrexate as second-line treatment in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck progressing on orafter platinum-based therapy (LUX-Head & Neck 1) : An open-label, randomised phase 3 trial. Lan-cet Oncol 2015; 16: 583-594.

11. Guo Y, Ahn M-J, Chan A, et al. Afatinib versus methotrexate as second-line treatment in Asian patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck progressing on orafter platinum-based therapy (LUX-Head&Neck 3) : An open-label, randomised phase II trial. AnnOncol 2019; 30: 1831-1839.

12. Bagust A, Greenhalgh J, Boland A, Fleeman N, McLeod C, Dickson R, et al.Cetuximab for recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: a NICE single technology appraisal. Pharmacoeconomics 2010;28:439–48.

13. Cheema PK, Gavura S, Migus M, Godman B, Yeung L, Trudeau ME. International variability in the reimbursement of cancer drugs by publically funded drug programs. Curr Oncol 2012;19:e165–76.

14. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359:1116–27.

15. Vermorken JB, Peyrade F, Krauss J, Mesia R, Remenar E, Gauler TC, et al. Cisplatin,5-fluorouracil, and cetuximab (PFE) with or without cilengitide in recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: results of the randomized phase I/II ADVANTAGE trial (phase II part). Ann Oncol 2014;25:682–8.

16. Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, Ensley JF, Hutchins LF, Triozzi P, et al.Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992;10:1245–51.

17. Gibson MK, Li Y, Murphy B. et al. Randomized phase evaluation of cisplatin plus fluorouracil ver-sus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395) : an intergroup trial of the East-erm Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2005; 23 (15): 3562-3567.

18. Ferris RL, Blumenschein Jr. G, Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L, et al.Nivolumab vs investigator's choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression. Oral Oncol 2018;81:45–51.

作者简介：肖粤中（1996.03.26—），男，汉族，籍贯湖南娄底，住院规培医师，学历在读硕士， 研究方向：肿瘤

通讯作者：成浩( 1975 － ) ，男，湖南永州人，主任医师，硕士，硕士研究生导师，主要从事鼻咽癌临床及基础研究