癫痫与 mTOR通路

伞勇智，王钊，耿翠，黄玉雕，刘莹莹，王明华

大庆市人民医院，神经内科 黑龙江 大庆 163316

摘要：

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，某些癫痫为遗传易感性，某些则是由脑外伤、卒中、肿瘤等继发引起。mTOR信号通路的相关研究带来一丝线索，让人们能够从一个新的角度审视癫痫的发生过程，这可能是未来抗癫痫治疗及抗癫痫发生治疗的契机。

关键词： 癫痫；mTOR通路

中图分类号：Q46

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，某些癫痫为遗传易感性，某些则是由脑外伤、卒中、肿瘤等继发引起^[1]。癫痫发生机制一直以来被认为是神经网络中兴奋性进程及抑制性进程二者失衡所致。极少涉及与癫痫发生的病理生理变化（如突触重塑，苔藓纤维出芽）相关的信号通路。有关mTOR通路（The mammalian target of rapamycin Signaling pathway， The mTOR Signaling Pathway）的研究让人们能够从一个新的角度审视癫痫的发生过程，这可能是未来抗癫痫治疗/抗癫痫发生治疗的契机。

1. mTOR信号通路

mTOR（mammalian target of rapamycin）即雷帕霉素的哺乳动物靶点。中枢神经系统中，mTOR通路可被谷氨酸激活，参与调节轴突生长，突触重塑及细胞生存，在外伤后又可能发挥其神经修复作用。雷帕霉素能够特异性抑制mTOR而发挥作用^[2]。最近的证据也提示：mTOR信号通路的改变可能与结节性硬化及癫痫发生有关^[3]。

mTOR处于mTOR通路这一调节网络的节点。可以在生长因子及营养素存在的条件下通过磷酸肌醇-3激酶（PI3K）/Akt信号来激活mTOR通路，也可以在能量剥夺的状态下通过抑制AMP-活化蛋白激酶（AMPK）来激活mTOR通路。因为mTORC1的相关研究更为深入，更能反应mTOR的功能，故本文所提到的mTOR通路指的是mTORC1信号通路。

1.1.上游AKT途径

生长因子可以刺激PI3K，令PI3K催化细胞内PIP3（磷脂酰肌醇）合成，增多的PIP3将导致磷脂酰肌醇依赖性激酶1（phosphoinositide-dependent kinase 1, PDK1）激活及AKT完全激活。而接下来AKT活化mTORC1的途径则分为两种：TSC1/ TSC2依赖性途径与TSC1/ TSC2非依赖性途径。

1.2.上游AMPK途径

AMPK途径通过细胞能量状态感受器——AMPK (AMP激活的蛋白激酶)来发挥作用。在能量缺乏的状态下，AMPK被激活，从而进一步磷酸化TSC2的Ser1270与Ser1388两个位点，也有文献显示AMPK可以直接磷酸化mTORC1中的的Raptor而导致mTORC1的抑制^[4]。AMPK的生理作用即通过各种途径来加速组织对葡萄糖的吸收，加速脂肪的分解^[5]。

1.3.上游RAS- ERK途径

胰岛素及胰岛素样生长因子1（insulin growth factor-1, IGF1）除了PI3K-AKT途径以外也可通过RAS- ERK(extracellular signal-regulated kinase)途径来对mTOR产生影响，区别在于胰岛素及IGF1是PI3K的强激活剂，是RAS的弱激活剂。

1.4.上游共同途径

结节性硬化蛋白1及2（tuberous sclerosis 1 and 2,TSC1 and 2）又名hamartin和tuberin，是分别由TSC1和TSC2基因编码的肿瘤抑制蛋白。平时TSC1与TSC2形成一种杂二聚体——即形成结节性硬化复合体（TSC1/2），又名hamartin–tuberin复合体，属于抑癌基因的产物，其中TSC2被认为是起主要作用的成分。当TSC2突变时，TSC2与TSC1失去原有的杂二聚体结构，可引起严重的神经结构破坏，不但可引起良性肿瘤的广泛扩散及精神发育迟滞，亦可以导致癫痫的发生^[6]，这可能是结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex, TSC)发生的原因。此时这种异变的hamartin–tuberin复合体便起不到抑制mTORC1的作用，相反，它通过活化Rheb，从而进一步激活mTOR^[7]。TSC这种常染色体显性遗传病，90%以上可能出现癫痫，且相当一部分为难治性癫痫，有观点认为TSC模型可能是研究mTOR通路的最好的癫痫模型^[8]。mTOR通路的上游AKT在磷酸化后，通过磷酸化TSC2的某些位点来解除了TSC1/2复合体对Rheb抑制，从而激活Rheb，并进一步激活mTORC1；mTOR通路的另外一个上游AMPK可以通过磷酸化TSC2另外的位点，从而抑制mTORC1的激活。

1.5.下游靶点

哺乳动物的mTORC1下游靶点众多：最具特征的是4E-BP1（eIF4连接蛋白）及S6K（核糖体蛋白S6激酶）。4E-BP1是翻译起始因子eIF4E的抑制剂，其作用是启动mRNA 的翻译。 S6K（又名p70S6K）普遍表达及参与于细胞生长的调控中^[9]，其作用是调节mRNA的翻译。mTOR可以通过磷酸化S6K1来调节mRNA翻译的起始和延伸阶段。

2.mTOR信号通路与癫痫

mTOR信号途径目前被认为是癫痫发生中重要的调节途径。在多种癫痫遗传模型和获得性癫痫模型中可以观察到mTOR信号失调，包括结节性硬化复合体（TSC）及其他皮层畸形、脑创伤、及匹鲁卡品/KA所致癫痫持续状态（status epilepticus, SE）等。雷帕霉素可以直接抑制mTOR，从而使TSC及PTEN鼠模型的痫性发作频率减少。研究^[10]发现mTOR的抑制剂——雷帕霉素可以预防癫痫的进展，这提示了TSC及KA致SE中引起癫痫发生的潜在病理生理机制。

以上为目前的mTOR通路抗癫痫方面的研究证据，以下将从mTOR与癫痫相关蛋白质合成，癫痫非特异性损伤及mTOR与与生酮饮食抗癫痫机制的相关性等三方面具体论证。

2.1. mTOR信号通路与癫痫相关性蛋白质合成

有文献显示Kv1.1电压门控钾离子通道蛋白的表达与mTOR有关^[11]。有报道显示mTOR控制的蛋白质合成的激活与闭合性脑外伤后突触重塑的发生有关。Fu^[12]等人研究发现mTOR在TSC大鼠模型中有调节γ-氨基丁酸能的作用：在γ-GABA能中间神经元祖细胞TSC1基因敲除大鼠中发现六氟二乙酯诱导抽搐的阈值减低，在其皮层中发现存在mTORC1信号通路的过度激活，同时在皮层和海马有γ-氨基丁酸能中间神经元体积的增大，最后推测mTORC1过度激活对γ-氨基丁酸能中间神经元的发育及功能有重要影响。

2.2. mTOR信号通路与癫痫非特异性损伤

炎症，自噬，凋亡等不但发生于癫痫过程中，也发生于各种神经系统疾病进程中，故在此将其称之为癫痫非特异性损伤。1）炎症：癫痫发作时激活小胶质细胞，令小胶质细胞分泌各种细胞因子从而发挥不同的作用。2）自噬：是某细胞内的某些蛋白质和细胞器在该细胞内的溶酶体中降解的全过程。mTORC1可以负性调控自噬，即抑制自噬，因为自噬过程中的重要复合物——ULK1.mATG13.FIP200是mTORC1的底物，而激活mTORC1可以中度抑制ULK1激酶活性^[13]。至于在癫痫的发生过程中自噬的作用及地位还尚待深入探索。3）凋亡：是某细胞主动性程序性死亡并形成凋亡小体后被巨噬细胞吞噬，从而被吞噬细胞内的溶酶体降解的全过程。在颞叶癫痫中，多种凋亡相关分子表达水平均有显著性升高。Pan等指出抑制mTOR所产生的神经保护作用可能是由于激活细胞自噬作用，阻断细胞凋亡作用而产生的^[14]。

2.3. mTOR信号通路与生酮饮食抗癫痫机制

生酮饮食（KD）是一种治疗难治性癫痫的有效的治疗手段。有研究[表明mTOR的抑制剂可以阻碍脂肪分化，另有研究表明雷帕霉素可以发生多种营养剥夺样效应，均提示：mTOR通路与脂肪分化密切相关。同时Sharon S. McDaniel等人通过实验指出：在红藻氨酸盐致癫痫持续状态模型中，生酮饮食可以阻滞癫痫持续状态后pS6的升高，提示：生酮饮食也许是通过阻滞mTOR通路来发挥抗惊厥及抗癫痫发生的作用的。^[15]

3.小结

mTOR是广泛的与细胞生长，分化，生存和死亡有关的重要信号通路。在癫痫的相关研究中发现，它与癫痫的发生的多个方面如神经变性、神经发生、神经胶质增生、炎症细胞募集、自噬、凋亡等均存在联系，有可能是癫痫治疗领域颇有前景的分子靶点之一。

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