Betatrophin、C反应蛋白与多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的研究进展

Betatrophin、 C反应蛋白与多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的研究进展

王书琴 ,包文晶 ,陈秀娟

内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特， 010050

【摘要】 多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）女性多数存在胰岛素抵抗（Insulin Resistance,IR）。Betatrophin是糖尿病病因研究中新发现的与IR的发生有关的糖蛋白类激素，C 反应蛋白已经被证实是炎症标志物，炎症在PCOS病因的研究中已被关注，二者分别都与糖尿病的发病尤其是IR都有关，本文综述两者与PCOS患者IR的关系，探讨Betatrophin、C反应蛋白之间的潜在联系。

【关键词】 Betatrophin、C反应蛋白、多囊卵巢综合征、

胰岛素抵抗

通讯作者：陈秀娟，Email:90098687@sina.com

基金项目：内蒙古自然科学基金(2018，MS08087)

Research progress of Betatrophin、 C-reactive protein and Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome

Wang Shuqin, Chen Xiujuan

Center for Reproductive Medicine,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia University,Hohhot 010050, China

Corresponding auther:Chen Xiujuan, Email:90098687@sina.com

【Abstract】Most women with polycystic ovary syndrome (PCOS) have insulin resistance (IR). Betatrophin is a newly discovered glycoprotein hormone related to the development of IR in the pathogenesis of diabetes.Reactive protein has been proved to be a marker of inflammation.Inflammation has been concerned in the study of the etiology of PCOS. Both of them are related to the pathogenesis of diabetes, especially IR. This paper reviews the relationship between them and IR of PCOS patients, and discusses the potential relationship between betatrophin and C-reactive protein.

【Key words】 Betatrophin、C-reactive protein 、Polycystic 0vary Syndrome、insulin resistance

Fund Program: Inner Mongolia natural science foundation(2018，MS08087)

多囊卵巢综合症(polycystic ovary syndrome，PCOS)作为女性常见的内分泌紊乱疾病在育龄期妇女的发病率为5%-10%^[1]。PCOS女性中多数存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症^[2-3]。炎症与IR有关，炎症在PCOS病理过程作用的研究比较热点^[2-3]。C—反应蛋白( C-reaction protein CRP)作为炎症反应的标志物，在PCOS患者病理机制的研究逐渐增多，PCOS患者CRP水平增高可能与血管内皮损伤所致的炎性反应有关^[4]。鉴于炎症可能参与IR的发生，所以抑制慢性、亚临床性炎症成为改善胰岛素抵抗的新的治疗方向。Betatrophin是新发现的肝脏和脂肪组织分泌的一种多功能分泌蛋白类激素，又称为肝癌基因相关蛋白(TD26)、肝及脂肪细胞再投喂诱导因子(refeeding induced in fat and liver，RIFL)、脂蛋白酯酶抑制因子(lipasin)、血管生成素样蛋白8(angiopoietin-like protein 8， ANGPLT8)^[5-7]。betatrophin在糖尿病的研究中发现与胰岛素抵抗有关。本文综述betatrophin、C 反应蛋白与PCOS患者IR的研究现状，为临床治疗提供理论基础。

1. 多囊卵巢综合征（PCOS）患者的胰岛素抵抗（IR）

育龄期妇女中PCOS患病率为6.5%-8.0%^[8],近60%-70%的PCOS患者存在IR^[9]。胰岛素抵抗（IR）是指靶器官对正常浓度的胰岛素反应低下，机体为维持正常的生理活动，需要分泌超过正常量的胰岛素，胰岛素对脂肪组织脂解作用降低，肌肉对糖的摄取消弱，糖原合成减少。临床表现为黑棘皮，痤疮，多毛，腹部肥胖，肝脏脂肪变性等。研究最多的是PCOS的胰岛素抵抗可能与胰岛素在其靶组织（骨骼、肌肉、脂肪和卵巢等）中的受体后缺陷影响胰岛素信号传导及错杂的胰岛素活性有关^[10]，Dunaif A发现胰岛素受体的丝氨酸磷酸化过度^[11]，胰岛素作用的中介---右旋肌醇缺陷可引起胰岛素抵抗^[12]。Bossenmaier等人为地将人胰岛素β亚单位的丝氨酸突变为丙氨酸，发现PCOS的IR 可能是由于该部位的碱基突变使酪氨酸磷酸化障碍所致^[13]。Corbould A等的研究表明骨骼肌细胞丝氨酸上的胰岛素受体底物-1（IRS-1）磷酸化增加导致了PI-3K失活造成胰岛素信号传导缺陷引发IR，并且提出雄激素合成过多也可导致IR ^[14]。Højlund K等发现IR是由于胰岛素信号通路中PI-3K的下游信号分子AKT及其底物AS160的表达受损引起^[15]。还有研究发现TNF-α、浆细胞分化抗原-1通过抑制胰岛素受体活性从而导致胰岛素抵抗。PCOS患者IGF-1有丝分裂功能的增强，卵泡颗粒细胞中胰岛素作用缺陷，与胰岛素抵抗发生相关^[16]。近年研究发现肠道菌群、炎性反应、肌糖原合成酶1、瘦素水平、血清脂联素与PCOS的IR密切相关，机制有待明确。

PCOS女性IR的治疗首先是均衡膳食，增强运动^[17]。二甲双胍作为胰岛素增敏剂一直用于PCOS胰岛素抵抗的治疗，可以降低 PCOS 患者的PAI-脂蛋白和胰岛素的水平^[18]，改善 PCOS 的炎性反应、代谢和凝血异常，阿托伐他汀^[19]通过调节肥胖PCOS的脂代谢及性激素水平，改善胰岛素抵抗。其它治疗药物还有右旋肌醇、二氮嗪、生长抑素类似物、α葡萄糖肝酶抑制剂、N-乙酰半胱氨酸等，由于安全性、临床效果不明确，不作为常规治疗用药。中药可以通过补肾、祛痰、化瘀等法，改善人体内分泌功能，使下丘脑-垂体-卵巢轴趋于平衡。补肾活血化瘀药^[20]、苍附导痰汤^[21]可以调节脂联素、瘦素水平，降低BMI值，改善IR。桂枝茯苓丸^[22]降低PCOS大鼠空腹血糖、雄激素值及空腹胰岛素，通过纠正低脂联素血症的途径来改善脂代谢异常及IR。耳针配合中药在增加胰岛素敏感和减重的中医药治疗上有应用^[23]，明显减轻患者BMI,启宫丸^[24]调整颗粒细胞胰岛素受体底物-2（IRS-2）的表达，提高IRS-2酪氨酸磷酸化，治疗痰湿证PCOS女性胰岛素抵抗。

刘金华等^[25]对大鼠模型的研究中发现小檗碱能活化大鼠卵巢组织PI3K/ Akt 通路，可诱导 GSK - 3β 磷酸化失活，在胰岛素信号转导中发挥抑制作用，改善胰岛素抵抗。

2. C反应蛋白与多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的关系

C反应蛋白是一种肝脏产生的钙离子存在下可与肺炎链球菌荚膜C多糖发生沉淀反应的非糖基化的聚合蛋白，白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)对其调控，为人体急性期蛋白中最主要、最敏感的标志物之一 。CRP在正常健康患者血浆中水平≤10mg/L，机体受到炎症感染、外伤、肿瘤及理化因子刺激后迅速升高，24小时即达峰值，随着疾病消退及功能恢复降至正常水平，不受机体状况如贫血或接受放疗、化疗及皮质激素的影响。CRP在机体内的功能很复杂，是协助临床诊断不可缺少的项目^[26]：①由于一般炎症和组织损伤的急性期可增高，是评估炎症、组织损伤程度及判断治疗效果的常用指标；②手术后恢复的指标；③鉴别炎症与非炎症性感染；④作为疾病的鉴别诊断依据；⑤是自身免疫性疾病以及肝胆疾病的协助诊断指标；⑥肿瘤患者病情恶化时伴有全身转移的患者CRP含量升高。

CRP在糖尿病、冠心病及糖尿病并发症中的研究很多。大量研究结果显示，糖尿病和动脉粥样硬化也是慢性亚临床炎症疾病，血清CRP水平有所升高，达到感染水平，且在这些人群中，CRP与胰岛素抵抗指标HOMA-IR显著正相关，提示慢性亚临床炎症反应与胰岛素抵抗相互影响，共同参与这些疾病的发生。其它的研究也发现，脂肪细胞分泌的 IL-6 和 TNF-α是刺激肝脏合成CRP 的主要细胞因子,血清 CRP 主要受循环 中 IL-6 和TNF-α的调节, 推测CRP可能与肥胖相关。CRP水平受体重影响，体重下降CRP下降，有胰岛素抵抗的肥胖者中表现明显，非胰岛素抵抗者并不下降，说明CRP与胰岛素抵抗独立相关。CRP升高的机制如下：①胰岛素可以抑制肝脏合成纤维蛋白原和CRP，胰岛素抵抗使得肝脏合成CRP的抑制作用减弱、肿瘤坏死因子的合成和表达增高，促进肝脏合成CRP；②长期慢性炎症刺激导致局部组织损伤，白细胞和血小板对内皮细胞的通透性和粘附性增加，血液髙凝、血管活性因子、细胞因子及生长因子的产生增加，最终导致肝脏合成CRP增多；③高血糖可以造成氧化应激增加，引起血管内皮损伤，内皮细胞与血小板和白细胞的粘附性增加，炎症因子分泌增加，肝脏合成CRP增加。慢性炎症可能是通过介导了胰岛素抵抗，在PCOS的病理中发挥作用。Kelly 等

^[27]首次将CRP作为PCOS炎症方面的检测指标，排除年龄和BMI的影响后，CRP水平在PCOS组和对照组间仍有显著差异，但是在胰岛素敏感性被排除后，两组间不存在差异性，研究同时提示IL-6和 CRP与胰岛素抵抗的发生有关，IL-6 和 CRP 水平的升高可能是肥胖和胰岛素抵抗促进 PCOS 发展过程中的中间产物, 是部分肥胖型 PCOS 患者的慢性炎性反应。研究发现PCOS患者CRP浓度均明显高于正常健康妇女（36.8% >5mg/ L,vs9.6%>5mg/ L）^[28]及对照组^[29]，提出CRP可能是预测PCOS患者患心血管疾病的危险因素，也说明慢性炎症反应参与PCOS的发生及发展过程。临床治疗中二甲双胍联合达英35治疗能改善其慢性炎症反应^[29]，Morin-Papunen 等^[30]的研究显示, 二甲双胍治疗期间血清 CRP 水平的下降是与该药的改善代谢状态的功能相一致的，因此CRP 在监测PCOS 治疗效应上有意义。江洪等的研究显示^[31]，C 反应蛋白水平高低与血 LDL、TG 和 HOMA-IR 呈正相关，C 反应蛋白的高低直接反映患者的IR情况。Tarkun ^[32]等研究发现年轻的正常体质量PCOS妇女CRP水平升高、IR和CRP浓度与内皮依赖的血管舒张有关，提示PCOS患者CRP增高，由于血管内皮损伤性炎性所致。炎性反应激活肝脏合成更多的CRP，并且CRP水平与 HOMA-IR、FPG 水平呈现正相关，故炎性反应在IR发生发展中起一定作用。Escobar-Morreale ^[33]等的研究有不同的结论，CRP在PCOS和非PCOS组别研究中没有差异，多因素分析显示CRP在肥胖患者中水平较高，剔除 BMI 因素后, CRP和胰岛素敏感指数较低相关性，因此认为并非IR，而是肥胖是影响血清炎性因子水平的决定性因素。PCOS 的炎性反应可能只是IR和肥胖所致的结果, 并非PCOS产生的原因，CRP与IR的关系仍需进行深入的研究。

3. betatrophin与多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的关系

Betatrophin最早^[34]在小鼠肝脏内被发现，是刺激胰腺中β细胞生长和胰岛素分泌的一种激素。逐渐被证实在人体内肝脏和脂肪组织可以合成，其与糖脂代谢密切相关，与代谢疾病的发生有关。起初 betatrophin 在人体的研究主要集中于肥胖患者及1型或2型糖尿病患者。betatrophin在2型糖尿病患者血中水平升高并且与血糖血脂代谢、胰岛素抵抗有关，研究结论提示betatrophin升高可能是2型糖尿病患者高血糖及肝脏胰岛素抵抗的一种防御机制^[35]。Guo^{[ 36]}等研究表明，2型糖尿病患者HepG2细胞中betatrophin可通过akt-gsk3β或akt-foxol通路减轻胰岛素抵抗，随着betatrophin浓度升高，对胰岛素抵抗的改善作用越强，胰岛素敏感性与betatrophin水平成正比，提示Betatrophin在2型糖尿病患者发病机制中是一种保护因子，2型糖尿病的发病机制起到改善胰岛素抵抗作用^[37-38]。

也有与Javier^[39]相反的研究结果：在肥胖及伴有胰岛素抵抗中，betatrophin水平显著降低，且发现肥胖患者的betatrophin水平降低可能与高血糖和胰岛素抵抗程度有关，即使在调整体脂后，betatrophin浓度与血糖、胰岛素血症、HOMA，以及OGTT后2小时的血糖和胰岛素血症等胰岛素抵抗的标志物呈强负相关。

对PCOS患者研究发现：betatrophin水平在PCOS明显高于正常对照组，betatrophin水平与HOMA-IR、FINS及HOMA-β呈负相关。多因素分析显示，年龄、WHR是betatrophin的独立影响因素，研究结论提示betatrophin不是胰岛素抵抗的代偿性反应指标。可能只是胰岛素敏感性指标之一^{[40 ]}。也有研究认为betatrophin与胰岛素抵抗有一定关系，Yi等^{[34 ]}的动物实验研究显示胰岛素抵抗状态可以诱导小鼠betatrophin分泌增加，刺激β细胞增殖，促进胰岛素分泌。段阳^[24]对PCOS患者的研究显示，PCOS患者betatrophin水平与胰岛素抵抗指数有独立负相关。Calan等^[41]的研究也发现PCOS 患者 betatrophin水平升高，betatrophin与 IR、游离 T 和 BMI 呈显著正相关，上述研究都是提示血清Betatrophin水平与胰岛素抵抗有关^[39,42-46]，其中有研究显示^{[47-48 ]}betatrophin不具备调控β细胞增殖的能力。betatrophin与HOMA-IR等代谢指标研究结论不一。

4. betatrophin与CRP的关系

betatrophin水平和C反应蛋白关系研究也结论不一，有研究显示二者在代谢性综合征研究中呈正相关

^[49]。对PCOS研究显示高敏CRP、游离睾酮是血清betatrophin的独立影响因素^[41]。段阳^[42]的研究显示：PCOS患者超敏CRP和betatrophin呈负相关。

展望

PCOS的病因病理一直是临床研究重点，PCOS代谢异常的病因和影响因素与糖尿病等代谢性疾病有相同之处，又有不同之处。对糖尿病等代谢性疾病的研究引导PCOS研究方向，betatrophin和CRP在糖尿病的发病机制和影响因素的研究有很多成果，二者在PCOS发病机制和影响因素的研究相对较少，结果不一，betatrophin与炎症及激素之间的作用机制未被阐明。betatrophin、CRP在PCOS患者IR的作用机制和临床指标的监控意义研究尚少，有待于进一步研究，对PCOS患者的代谢异常尤其IR的病理机制做进一步基础研究，为PCOS的预防、治疗、诊断提供新的方法和思路。

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第一 作者简介：

王书琴，1994年2月出生，女，在读研究生， 2013级本科毕业于内蒙古医科大学临床医学专业，2018级在读硕士研究生，现就读于内蒙古医科大学附属医院妇产科学—生殖医学专业，导师为陈秀娟主任。

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