酶催化合成高品质阿托伐他汀钙及其中间体的工艺开发及产业化

酶催化合成高品质阿托伐他汀钙及其中间体的工艺开发及产业化

董志娟

哈药集团三精制药有限公司 黑龙江省哈尔滨市 150069

摘要：阿托伐他汀是一种新型的-3羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,具有能同时降低血清胆固醇和甘油三酯,降酯作用高于其他HMG-CoA还原酶抑制剂,副作用小等优点。国内调血脂药市场仍以辛伐他汀为主,然而,阿托伐他汀因其适应症更广、耐受性和安全性更好已经引起国内各制药企业的广泛关注,学术界也对其生产工艺特别是重要中间体的合成展开了多方面的研究。

关键词：药物化学；化学合成；阿托伐他汀；HMG-CoA还原酶抑制剂；

以异丁酰乙酸甲酯为原料经苯胺胺解得到4-甲基3-氧N苯戊酰胺,然后与苯甲醛发生反应,得到4-甲基3-氧N-苯2-(苯亚甲基)戊酰胺,再以溴化噻唑为催化剂,与对氟苯甲醛发生Stetter反应,得到阿托伐他汀钙的关键中间体4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)4-氧代N,二苯基丁酰胺.该方法操作简便,收率较高,各主要化合物结构经核磁共振氢谱确证。

一、阿托伐他汀主环中间体的合成

用汇聚合成法合成阿托伐他汀钙的中间体4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基-苯丁酰胺，以异丁酰乙酰苯胺为原料，在β-丙氨酸作用下与苯甲醛发生Knoevenagel缩合，得到α，β不饱和衍生物。然后在碱性条件下，利用噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，得到4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基-苯丁酰胺。在研究过程中对α，β不饱和衍生物2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的合成进行了改进和优化，并取得显著成效。专利US5，097，045公开了2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的合成:以环己烷为溶剂，β-丙氨酸和冰醋酸为催化剂，异丁酰乙酰苯胺和苯甲醛进行反应，反应过程中不断加热回流带出反应生成的水，回流带水20小时;补加环己烷和冰乙酸继续带水回流一小时，降温，过滤;后处理滤饼用环己烷打浆、水打浆各一次，减压真空干燥得产物。工程大学学报第32卷第12期《阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究》中描述了2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的合成，将20．5g(0．1mol)4-甲基-氧代-N-苯基戊酰胺，100ml环己烷，油浴加热至回流分水(约70-85℃)，至无水分出，约6-8h，降温至40℃;加入0．9gβ-丙氨酸，1．7g冰醋酸，11.6g苯甲醛(0．11mol)，升温回流分水，回流分水至TCL检测至原料反应完全(约24小时)，降温至常温，过滤，加入环己烷，水，萃取分层，取有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去环己烷，得白色固体21．0g，收率71%。研究专利US5，097，045可以发现，为使生成的水及时蒸出，采用大量的环己烷做带水溶剂，且反应时间长达20多小时，收率为77%。武汉工程大学学报《阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究》工艺做了同样研究，收率只有71%。文献中反应过程使用大量低闪点溶剂作为带水溶剂，危险系数较高;长时间高温反应过程中，会使原材料变质分解，一方面增加了主原料的单耗，另外由于杂质的生成降低了产品的纯度，含量为85～92%，收率低，只有70%左右;后处理繁琐，不易控制;溶剂环己烷沸点低，减压回收过程中损耗大，回收率低;同时反应物料复杂，蒸出的馏分需要精馏后方能重复使用，回收环己烷的精馏会产生大量的高沸待处理;溶剂的体积大，使在固定反应釜中的产能无法提高。这都不利于工业化操作与生产，也带来了一定的环保压力。优化后工艺:异丁酰乙酰苯胺和过量的苯甲醛在有机酸催化下进行缩合反应，反应后减压蒸馏回收出苯甲醛，再降温结晶即得2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺。该工艺直接用苯甲醛既作为主反应物，又作为反应溶剂，不但省去了回收溶剂的纯化处理工序和高沸等问题，同时由于提高了反应底物浓度，促进反应向正方向进行，大大提高了反应效率，缩短反应时间;在此基础上也提高了异丁酰乙酰苯胺的转化率，提高的产品质量和收率。减压回收溶剂成分单一，可以直接回收利用。

二、实验

1 .实验部分。（1）试剂和仪器。异丁酰乙酸甲酯为工业品，质量分数98％，其他试剂均为市售化学纯．熔点用毛细管法测定，核磁共振氢谱用BRUKER ARX一300型核磁共振仪测定，CDCl。为溶剂，TMS为内标。（2）4一甲基一3一氧代一N一苯基戊酰胺的制备在N：气保护下将24 g(0．17 m01)异丁酰乙酸甲酯，19 g(0．2 m01)苯胺，110 mL二甲苯混合，油浴升温至140～150℃，蒸出甲醇，回流反应约3 h，TLC检测至原料反应完全(展开剂：石油醚与乙酸乙酯体积比15：1)，反应液冷却至室温，加入20 mL稀盐酸，搅拌，过滤，用水洗涤，减压浓缩除去二甲苯，干燥，得类白色固体27．6 g，rrl．P．45～48℃，与文献值46．5～48．8℃[73接近，收率79％．通过核磁共振氢谱确定了产物的结构，核磁共振氢谱数据如下：

¹ H—NMR(CDCL3／TMS)， ：1．15(rrl，6H)，2．71(m，1H)，3．6(s，2H)，7．12～7．55(nl，5H)，9．23( ，1H)（3）4-甲基一3氧一N-苯一2一(苯亚甲基)戊酰胺的制备在N。气保护下将20．5 g(O．1 m01)4-甲基一3氧代一N一苯基戊酰胺，100 mL环己烷，油浴加热至回流分水(约70～85℃)，至无水分出，约6～8 h，降温至40℃，加入0．9 g伊丙氨酸，1．7 g冰醋酸，11．6 g苯甲醛，升温至回流分水(约75～80℃)，回流分水至TLC检测至原料反应完全(约24 h)(展开剂：石油醚和乙酸乙酯体积比为5：1)．降温至常温，过滤，加入90 mL环己烷，90 mL水，分层，取有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去环己烷，得白色固体21．0 g，m．P．140～151℃，文献值143．7～154．4℃，收率71％，核磁共振氢谱数据如下：

¹H—NMR(CDCL3／TMS)，1．02～1．20(d，6H)，2．60～3．35(m，1H)，7．13～7．61(m，11H)，9．06( ，1H)（4）催化剂溴化噻唑的制备。500 mL四口瓶中加入14．3 g(0．1 m01)4-甲基一5一羟乙基噻唑，50 mL乙腈，10．9 g(0．1 m01)溴乙烷，加热升温至回流，至TLC检测至原料反应完全(约24 h)(展开剂：乙醇和丙酮体积比3：1为展开剂)，减压浓缩除去乙腈至干，加入30 mL异丙醇重结晶，过滤，干燥，得白色固体19．1 g，收率为75％．（5） 4一(4一氟苯基)一2一(2一甲基丙酰基)一4一氧代一N． 二苯基丁酰胺(1)的制备。将50 mL异丙醇，5．1 g(O．002 m01)溴化噻唑催化剂，混合搅拌，氮气保护下加入17．6 g(o．06 m01)4-甲基一3氧一N一苯一2-(苯亚甲基)戊酰胺，10 mL三乙胺，8．7 g(0．07 m01)对氟苯甲醛，升温至80～85℃，保温至有晶体析出，加入60 mL异丙醇重结晶，过滤，真空烘料，得固体19．5 g，m．P．204～206℃(文献E7]ITI．P．206．8～207．6℃，收率78％，核磁共振氢谱数据如下：¹H—NMR(CDCl3／TMS) 1．16(m，3H)，1．23(d，3H)，2．99(12"1，1H)，4．52(d，1H)5．35(d，1H)，7．02～7．30(m，11H)，7．98(m，2H)。

总之，该合成路线以过量的苯甲醛代替专门的有机溶剂，反应时间短，操作简便，后处理简单，收率可达85%，产品纯度高，液相含量在99．0%以上，同时苯甲醛易回收利用。

参考文献：

［1］王芳，托伐他汀钙中间体的合成工艺研究，2018．

［2］饶楷．关于酶催化合成高品质阿托伐他汀钙及其中间体的工艺开发及产业化.2019.