新生儿坏死性小肠结肠炎发病机制的研究进展

新生儿坏死性小肠结肠炎发病机制的研究进展

鲁娟梅

普洱市人民医院 云南普洱 665000

摘要：目的坏死性小肠结肠炎（NEC）是新生儿期最常见的外科急危重症，发病特性主要为肠道上皮细胞死亡，大量炎症急性爆发。目前对NEC复杂的发病机制尚不完全清楚，缺乏有效的早期生化监测指标和治疗方法，使其发病率和死亡率在过去三十年未得到改善。因此，阐明NEC的发病机制，并寻找合适的治疗靶点，十分关键。已有研究显示肠道细胞焦亡和中性粒细胞胞外陷阱作为细胞死亡新方式，在炎性疾病中扮演重要角色，这为研究NEC的发病机制及靶向治疗提供了新的思路，现对此作一综述。

关键词：新生儿；坏死性小肠结肠炎；发病机制；研究进展

引言

坏死性小肠结肠炎是新生儿期一种严重的胃肠道疾病，也是新生儿重要的死亡原因之一，存活患儿可能遗留短肠综合征、肠狭窄及神经系统发育异常等后遗症。早期识别NEC临床表现、及时诊断和治疗，对降低NEC病死率极为重要。本指南基于目前可获取的证据制定NEC临床诊疗方案，为NEC的诊断和防治提供证据和参考。

1既往研究

新生儿坏死性小肠结肠炎是由多种因素导致的肠道炎症性疾病，发病机制复杂，常常与脓毒血症、全身炎性反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）、循环衰竭等全身炎症性疾病密切相关，其中早产和感染是其独立相关的危险因素，尤其由革兰性阴性菌引起的脓毒症伴发NEC时，病情较危重，肠穿孔及死亡率较高。既往临床研究显示：NEC小鼠回肠组织Toll样受体4(Tolllikereceptor4，TLR4)及NF-κB表达升高,以及TLR9表达下降,提示TLR4介导的NF-κB信号活化是导致NEC发病的重要机制之一。由肠细胞和巨噬细胞产生的炎症介质，尤其是肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1、血小板活化因子和一氧化氮（NO）在NEC炎性反应中发挥重要的作用。已证实血小板活化因子能够诱导TLR4的表达和信号传导，并募集大量炎性细胞及补体参与肠黏膜上皮的炎性级联反应。肠道炎性反应常引起肠道粘膜上皮弥漫性水肿、缺血、坏死、脱落等病理改变，严重者导致肠穿孔，引起急性腹膜炎、弥散性血管内凝血、脓毒症性休克、多器官功能障碍等并发症。临床上多以禁食、胃肠减压、营养支持、抗感染、维持水电解质及酸碱平衡、纠正凝血功能障碍等对症支持等内科治疗为主，对危重患儿采取外科手术治疗，目前尚无特异性治疗方案。消皮素D(gasderminD，GSDMD)的发现，无疑为探索新生儿坏死性小肠结肠炎的发病机制及治疗方法提供了新的研究方向。

2研究新进展

2.1由GSDMD介导的细胞焦亡可能参与NEC的炎症机制

近年来，越来越多的研究表明，固有免疫重要组成部分NLRP3炎性小体，在炎性肠病的发生发展以及相应免疫反应过程中扮演重要角色，且NLRP3炎性小体选择特异性抑制剂Mcc950在多种炎症疾病模型中能明显抑制NLRP3介导的炎性病理过程。但目前关于Mcc950在NEC进展中，能否通过抑制NLRP3介导的炎性反应发挥保护作用尚少见相关报道。本研究发现，适宜浓度Mcc950干预NEC组后，在体重、一般情况、肠道病理损伤等方面均明显区别于NEC组，其NLRP3的表达水平也明显低于NEC组。进一步研究发现，Mcc950可有效抑制其下游产物IL-1β、IL-18的大量释放。这些结果提示Mcc950在NEC疾病过程中发挥的保护作用，可能是通过抑制NLRP3激活及炎性因子的释放发挥作用。NLRP3是核酸结合寡聚化结构域样受体家族成员之一，也是胞质内模式识别受体，当其被激活后，通过凋亡相关的斑点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingacard，ASC)募集无活性的前半胱氨酸天冬氨酸蛋白-1(pro-Caspase-1)组成多蛋白复合物，在其作用下剪切活化Caspase-1前体，活化后的Caspase-1一方面通过切割消皮素D（gasderminD，GSDMD），释放有活性域的N端肽段，导致细胞膜肿胀裂解，引发细胞焦亡,另一方面，促进IL-1β和IL-18前体裂解并促进其释放到胞外，招募炎性细胞聚集，介导组织细胞级联炎症反应。激活的NLRP3炎性体对NEC的发生发展有促进作用，其作用主要通过激活Caspase1依赖的细胞焦亡发生，增加细胞因子的释放促进肠道炎症实现。

2.2TLR4-MyD88/TRIF信号通路的作用

在NEC病程中，由于肠上皮细胞凋亡异常而导致的肠道菌群移位是导致感染及致死的主要原因。革兰氏阴性杆菌是肠道菌群移位的主要细菌，在哺乳动物细胞内，其胞壁外膜的主要成分LPS的信号转导主要通过TLR4进行。TLR4与配体LPS结合后，可引起游核因子NF-κB（nuclearfactor-κb，NF-κb）活化，导致下游多种炎症因子释放，同时还可以诱导凋亡。NEC发生时肠道细胞凋亡增加，肠道凋亡率与肠道组织损伤程度呈正相关。TLR4通过下游的两条信号通路促发炎症和细胞凋亡，一条通过髓样分化蛋白88（myeloiddifferentiationprotein88，MyD88）介导，另一条通路是TRIF（TIRdomaincontainingadaptorinducinginterferonβ，TRIF）依赖性信号通路，也被称为MyD88非依赖信号通路。MyD88是TLR4信号通路下游第一个衔接蛋白，其通过激活下游核转录因子NF-κB，导致肠上皮细胞释放白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及IL-1β等促炎因子，从而促进肠上皮细胞的凋亡。在NEC发生发展过程中，TLR4也可以通过TRIF依赖性信号通路激活NF-κB，诱导肠道炎症和细胞凋亡。此外，MyD88非依赖信号通路和TRIF信号路之间可能存在相互作用。还有研究显示，MyD88通过下调TLR3/TRIF诱导的角膜炎症发挥负调节作用，提示MyD88依赖性信号通路对TIRF依赖性信号通路具有一定的抑制作用。在NEC发生过程中MyD88基因敲除小鼠，TRIF依赖性信号通路可能代偿性激活，但其具体机制有待于进一步探索研究。

3展望

综上所述，由GSDMD介导的细胞焦亡和NETs在NEC发生、发展中的作用越来越受关注，近年来已有学者在研究能够阻断GSDMD基因表达的特异性抑制分子，并试图阐述其信号分子通路，揭示其在NEC中的具体参与机制，但目前还无实质性的突破。虽然在研究过程中也发现了有早期监测意义的生化指标，但还需临床上的进一步筛选。

参考文献

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