替格瑞洛相关不良反应的文献分析

替格瑞洛相关不良反应的文献分析

何丹 宁凤仙 谭静 通讯作者：王斯婕

联勤保障部队第九二〇医院心血管内科 云南昆明 650000

[摘要]替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。具有广泛的生物活性，因而起效快，可迅速抑制二磷酸腺苷( ADP) 诱导的血小板聚集，发挥抗血小板聚集、扩血管作用。替格瑞洛起效时会影响腺苷水平，腺苷浓度的变化会引发机体生物学效应及不良反应^[1]。本文对替格瑞洛的相关文献报道和临床研究进行归纳总结，对其的相关不良反应进行综述。

关键词：替格瑞洛；腺苷；抗血小板药；不良反应

Literature analysis of related adverse reactions of ticagrelor

He Dan

The 92O Hospital of PLA joint logistics support force

[Abstract] ticagrelor is a new oral antiplatelet drug of cyclopentyltriazole pyrimidine (cptp). Ticagrelor is a non precursor drug, which can take effect directly without liver metabolic activation, and the platelet function in blood will recover rapidly after withdrawal. It can inhibit platelet aggregation induced by adenosine diphosphate (ADP) rapidly and play the role of anti platelet aggregation and vasodilation. When ticagrelor takes effect, it will affect the level of adenosine, and the change of adenosine concentration will lead to biological effects and adverse reactions [1].In this paper, the related literature and clinical studies of ticagrelor were summarized, and the related adverse reactions were reviewed.

Key words: ticagrelor; adenosine; antiplatelet drugs; adverse reactions

在急性冠脉综合征（ACS）持续增长的今天，双联抗血小板治疗是二级预防中必不可少的组成部分。替格瑞洛为新型、第三代多效性的 P₂Y₁₂ 受体拮抗剂，可通过与血小板上的 P₂Y₁₂ 受体可逆结合，抑制二磷酸腺苷( ADP) 诱导的血小板活化与聚集作用，具有直接作用和可逆结合的特点。PLATO研究显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷。替格瑞洛已被列人欧洲心脏病学会、美国心脏病学会、美国心脏协会制定的多个ACS诊治国际权威治疗指南中，并获得一类推荐。2010年12月在欧洲率先上市，2012年12月在我国批准上市[1]。

患者用药时由于体内腺苷浓度发生变化，会发生呼吸困难、心律失常、尿酸升高等不良反应，这可能与替格瑞洛刺激并导致支气管收缩，抑制红细胞摄取腺苷造成心肌缺血缺氧，腺苷浓度增加导致其代谢产物尿素增加有关。以下是就替格瑞洛影响腺苷浓度而引发的不良反应的综述。

1呼吸困难

替格瑞洛常见的不良反应为呼吸困难, 其特点为不伴有哮喘、胸痛及胸部紧缩感等症状。其发生机制仍不明确, 有两种推测: (1) 大多数人认为替格瑞洛可以通过抑制核苷转运体, 抑制腺苷的摄取吸收, 从而延长腺苷的半衰期, 增加腺苷的暴露量[2];(2)理论上替格瑞洛可通过抑制感觉神经元上的P2Y12,使cAMP增加,加强神经信号传导, 包括肺部的迷走神经C纤维, 从而引起呼吸困难,同时也会引起前列腺素E2增高, 强化了其激活迷走神经C纤维的作用[3]。

《替格瑞洛临床应用中国专家共识》提出：替格瑞洛导致的呼吸困难大多数呈轻、中度的呼吸困难，常在用药后早期出现，多数患者可以耐受或在3d内自发改善，也可经过吸氧改善症状，而无需停药,在排除其他原因后，如呼吸困难持续3d仍不缓解，可考虑换用氯吡格雷；患者相关肺功能指标不受影响[4]。相关文献报道，大多数呼吸困难与患者原发疾病、基础性心肺疾病以及病死率无明显相关。有研究发现使用氨茶碱注射液治疗可有效改善患者的发生这种不良反应，且不影响替格瑞洛的抗血小板聚集作用[5]。鉴于停药或换药会使ACS高危患者的临床获益减少，风险增加，故需谨慎。有哮喘/慢性阻塞性肺疾病病史患者慎用替格瑞洛。

2出血

出血是所有抗血小板药物首先应想到的安全问题。而替格瑞洛无需活化，吸收迅速。更快的起效速度和更强的对血小板聚集的抑制程度是导致替格瑞洛相关出血发生率明显增高的主要原因。

相关研究表明：使用替格瑞洛的女性患者出血事件占比明显高于男性患者，可能与女性患者血浆凝血因子和抗凝血酶Ⅲ水平较低相关[6]; 高龄患者出血事件占比明显高于低龄患 者; 合并用药分析显示，与溶栓药、抗凝药、阿司匹林 等合用均进一步增加出血风险，与王朋等[7]、穆轶等[8]的研究结果一致。

方振威等[9]研究结果显示胃肠系统疾病相关出血占比最高，其次为各类损伤、中毒及手术 并发症相关出血、呼吸系统、胸及纵隔疾病相关出血，与说明书及曹璐娟等[10]研究结果基本一致。

研究表明[10]：谨慎联合用药，避免与 CYP3A4 强抑制剂、强诱导剂联合 应用，不建议与 40 mg 以上剂量的辛伐他汀或阿托伐他汀联合应用，谨慎与可致出血异常的药物联合应用，以免增加出血风险。轻微出血主要发生在用药2周内, 且多数可自行好转。

3 心律失常

有学者认为，替格瑞洛引发心动过缓的机制可能与增加腺苷浓度有关，其病变部位在窦房结，腺苷浓度改变影响房室传导，也可能与替格瑞洛能直接影响心脏的自律性传导有关。

PLATO排除了心动过缓事件风险增加的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度AV阻滞或心动过缓所致晕厥而无起搏器保护的患者）。在PLATO研究中，替格瑞洛治疗的患者有1.7%报告有晕厥、先兆晕厥和意识丧失。在急性期，使用替格瑞洛的患者中有6.0%的出现室性间歇，1个月后，这些患者室性间歇的发生率为2.2%。

SCIＲICA 等[11]用心电图动态监测发现，替格瑞洛组出现心室骤停比例较氯吡格雷组高; 替格瑞洛可增加Holter检出的缓慢性心律失常（包括室性间歇）。Goldberg [12] 报道, 替格瑞洛可致心室停搏、房室传导阻滞及心房颤动等不良反应[13],。既往有房室传导阻滞史或有相关药物治疗史的患者在使用替格瑞洛后, 传导阻滞加重, 甚至需要复苏以及使用永久起搏器[14]。

4 痛风

痛风是替格瑞洛的又一个特殊不良反应。替格瑞洛引起尿酸水平升高的机制：一是其替格瑞洛不经肝脏代谢，而是经过肾脏代谢，替格瑞洛及其活性代谢产物所含嘌呤通过对转运体( OAT₁，OAT₃) 的摄取和对重吸收转运体 1( UＲAT₁) 的抑制，从而影响了肾脏对尿酸的代谢，增加了尿酸的暴露，升高尿酸水平; 二是通过抑制 ENT1 通道，细胞摄取腺苷减少，腺苷浓度相对增加，从而出现局部缺血、缺氧和炎症，最终导致高尿酸血症和痛风的发生。

BONACA 等[15]的研究表明：替格瑞洛可升高血清尿酸水平，但短期使用未出现相关不良反应。对于长期使用替格瑞洛的患者要密切监测其尿酸水平，同时嘱患者少食含嘌呤较多的食物，防止尿酸水平升高引发痛风及关节炎等。替格瑞洛引发的不良反应与腺苷水平升高有关，但停药后该不良反应会自行消退，对患者生理及其他肾脏功能指标影响不大，不需要联用其他药物。

5肾脏损害

PLATO研宄显示，在使用替格瑞洛治疗过程中有25％的患者血浆肌酸酐浓度增加超过 30％，其中8．3％的患者肌酸酐浓度增加超过50％（其中13．6％年龄> 75岁，17．8％有肾功能损伤），停用了替格瑞洛后患者的情况开始好转[16]。

6结语

替格瑞洛作为可逆性 P₂Y₁₂ 受体拮抗剂，通过促进 ATP 的释放和影响 ENT1 通道中红细胞摄取腺苷，升高血液循环中腺苷水平，并增强腺苷介导的扩血管、血管内皮细胞保护，抑制血小板聚集，心肌保护作用及降低缺血 － 再灌注损伤等生物学效应[17]。

随着替格瑞洛的使用率不断提高，使用替格瑞洛导致的呼吸抑制、尿酸水平升高、出血及心律失常等不良反应也开始逐渐出现，临床应密切监测，合理用药，尤其特别关注少见的不良反应，改善预后。

参考文献:

［1］何桂林，左丽，王茜. 替格瑞洛与氯吡格雷药品不良反应/不良事件对比分析［J］. 中国药物警戒，2019，16( 1) : 52 － 57.

2. van Giezen J J, Sidaway J, Glaves P, et al. Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model [J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2012, 17(2): 164-172.

［3］Cattaneo M, Faioni E M. Why does ticagrelor induce dyspnea[J]. Thromb Haemost, 2012, 108(6): 1031-1036.

［4］李晓通，于忠祥，延荣强，等．急性冠状动脉综合征合并2型糖尿病患者冠状动脉介入术后替格瑞洛与氯吡格雷抗血小板疗效及预后 [J]. 中国动脉硬化杂志，2015，23(12):1253 － 1257．

[5]Conte L，Pugliese NR，Giannoni A，et al. Reversal of Ticagrelor-InducedArrhythmias and Cheyne-Stokes Respiration With AminophyllineInfusion. J Cardiovasc pharmacol.2017，70(5): 290-292.

［6］ GOODMAN S G，WOJDYLA D M，PICCINI J P，et al. Factors associated with major bleeding events: insights from the ＲOCKET AF trial ( rivaroxaban once － daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation) ［J］. J Am Coll Cardiol，2014，63 ( 9) : 891 － 900.

［7］ 王朋，胡勇 . 替格瑞洛致出血不良反应报告 36 例分析［J］. 药 物不良反应杂志，2016，18( 3) : 194 － 196.

［8］ 穆轶，缪玮，王荣环 . 替格瑞洛药物不良反应的分析［J］. 中国 临床药理学杂志，2019，35( 13) : 1388 － 1390.

［9］方振威，程子昭，石秀锦，等 . 替格瑞洛致出血事件及影响因素分析［J］. 中国临床药理学杂志，2019，36( 309) : 857 －859.

［10］ 曹璐娟，赵霞，王朋. 替格瑞洛上市后安全性风险［J］. 中国医 院用药评价与分析，2019，19( 1) : 118 － 121.

11. SCIＲICA BM，CANNON CP，EMANUELSSON H，et al． The incidence of bradyarrhythmias and clinical bradyarrhythmic events in patients with acute coronary syndromes treated with ticagrelor or clopidogrel in the PLATO(Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial: results of the continuous electrocardiographic assessment substudy[J] ． J Am Coll Cardiol，2011，57(19):1908 － 1916．

［12］ Goldberg A，Ｒosenfeld I，Nordkin I，et al．Life－threatening complete atrioventricular block associated with ticagrelortherapy［J］． Int J Cardiol，2015，182: 379-380．

[13]马登峰，裴志强，李炳蔚，等 ． 替格瑞洛对急性ST段抬高型心肌梗死并发缓慢性心律失常临床结果影响的随机对照研究[J]．中华实用诊断与治疗杂志，2018，32(3): 275 － 278．

[14]DE MAＲIA E，BOＲGHI A，MODONESI L，et al． Ticagrelor therapy and atrioventricular block: Do we need to worry [J]． World J Clin Cases，2017，5(5): 178 － 182．

［15］BONACA MP，STOＲEY ＲF，THEＲOUX P，et al． Efficacy and Safety of Ticagrelor Over Time in Patients With Prior MI in PEGASUS － TIMI 54[J] ． J Am Coll Cardiol，2017，70(11):1368 － 1375．

［16］苏子云，袁叶，田溪，等．替格瑞洛相关不良反应的研究进展 [J]. 中国新药杂志杂志，2016，25(8):673 －680．

［17］ 李锐，陶娌娜，曹雪，等 . 替格瑞洛的药理作用、生物学效应及不良反应研究进展［J］. 中国药业，2019，28( 8) : 93 － 99.