肠道微生物菌群对阿尔茨海默病临床治疗的意义

肠道微生物菌群对 阿尔茨海默病临床治疗的意义

王晓婷 缪丹 迟鸿堃

大连市友谊医院 大连 辽宁 116100

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病，是老年痴呆症最常见的病因，严重威胁着人类的健康和生活质量。大量临床试验的失败表明，目前仍缺乏能够改变AD病理过程的有效药物。基于现有理论的治疗策略的失败使我们有必要从不同的角度重新审视AD的发病机制，有必要探索新的有效治疗策略。

肠道微生物菌群是人类最大的微生物库，有数以十亿计的微生物在此定居。最近的研究表明，肠道微生物菌群在肠道和脑功能的调节中起着关键作用，与许多神经退行性疾病密切相关，尤其是与阿尔茨海默氏病之间的关系备受瞩目。现对肠道微生物菌群在AD临床治疗方面作一综述。

1 肠道微生物菌群在阿尔茨海默病临床治疗中的作用

肠道菌群通过代谢产物、神经炎症影响AD的发生发展，通过粪便移植、益生菌、植物提取物或天然小分子物质等来恢复或重建肠道微生物菌群的组成和比例作为一种有效的治疗AD的方法和策略，越来越受到临床医生和微生物学家的重视。

粪便移植可以逆转AD的病理状况。研究证明，野生型小鼠的粪便移植可减少AD小鼠的淀粉样斑块和神经元缠结的形成，减轻胶质反应和认知障碍^[1]。在APPswe/PS1dE9转基因小鼠上，粪便微生物移植减轻了认知功能的下降，降低了Aβ在脑内的沉积，β40和Aβ₄₂水平降低，突触可塑性增强，病理状况总体得到了改善^[2]。

补充益生菌辅助治疗AD有望成为一个极具前途的治疗方法。Bonfili L等施用包含九种益生菌的SLAB51制剂来改善AD小鼠肠道中微生物菌群^[3]。结果表明，SLAB51制剂影响AD小鼠肠道菌群及其代谢物的组成，以及血浆中炎症细胞因子和关键代谢激素的浓度，改善了神经蛋白水解的损伤，导致Aβ₄₂水平降低，淀粉样蛋白沉积减少，减轻了认知障碍。在另一项研究中，研究者发现益生菌制剂能提高AD果蝇的存活率，逆转淀粉样沉积，通过微生物菌群-肠-脑轴延缓AD的发展^[4]。

菊粉是从双子叶植物中提取出来的一种植物提取物，能增加肠道内有益的微生物菌群，减少有害微生物。在APOE₄小鼠模型中，研究者发现饮食菊粉能改变肠道微生物菌群，增强全身代谢，降低海马内炎症基因的表达，减轻中枢神经炎症，延缓AD的发展^[5]。

另外，有新的证据表明，一些小分子物质可以调节肠道微生物菌群作为治疗AD的潜在性药物。Sun等人观察到低聚果糖对小鼠AD产生影响，在用其治疗6周后，肠道微生物组成发生显著变化，并减轻认知功能障碍和改变AD的病理^[6]。

2 结 语

总之，肠道微生物菌群与AD关系的新的思考方向和新的研究策略，尤其是肠道微生物菌群如何影响宿主神经元活动、甚至是影响大脑的功能和行为的潜在机制、衰老生物学与AD生物学的关系、益生菌或粪便微生物移植恢复肠道微生物群治疗神经退行性变和AD，都必将有助于我们深入地理解肠道微生物菌群与AD的发生机制并为AD的诊断、预防和治疗提供了新的理论基础和实践可能。

参考文献

[1] Kim MS, Kim Y, Choi H, et al. Transfer of a healthy microbiota reduces amyloid and tau pathology in an Alzheimer’s disease animal model[J]. Gut, 2020, 69(2):283-294.

[2] Sun J, Xu J, Ling Y, et al. Fecal microbiota transplantation alleviated Alzheimer’s disease-like pathogenesis in APP/PS1 transgenic mice[J]. Transl Psychiatry, 2019, 9(1):189.

[3] Bonfili L, Cecarini V, Berardi S, et al. Microbiota modulation counteracts Alzheimer's disease progression influencing neuronal proteolysis and gut hormones plasma levels[J]. Sci Rep, 2017, 7(1):2426.

[4] Westfall S, Lomis N, Prakash S. A novel synbiotic delays Alzheime’s disease onset via combinatorial gut-brain-axis signaling in Drosophila melanogaster[J]. PLoS One, 2019, 14(4):e0214985.

[5] Hoffman JD, Yanckello LM, Chlipala G, et al. Dietary inulin alters the gut microbiome, enhances systemic metabolism and reduces neuroinflammation in an APOE₄ mouse model[J]. PLoS One, 2019, 14(8):e0221828.

[6] Sun J, Liu S, Ling Z, et al. Fructooligosaccharides ameliorating cognitive deficits and neurodegeneration in APP/PS1 transgenic mice through modulating gut microbiota[J]. J Agric Food Chem, 2019, 67(10):3006-3017.