论临床试验结果公有化的历史转变历程

论临床试验结果公有化的历史转变历程

李笑天

华侨大学 哲学与社会发展学院 福建福州 361000

【摘要】：

临床试验结果的公有化历程，是反观现代以来从“以疾病为中心”到“以患者为中心”的医药伦理发展的一个绝佳案例。纵观其历史，一是，1990年在临床试验结果普遍私有的默认惯例环境下，莱恩·查默斯指出不公开试验结果会破坏患者健康利益，因此将不公开临床试验结果定义为一种不端行为，引发有关公开临床试验结果的争论；二是，在发表偏见危机的背景之下，由于阴性结果未能公开或延迟公开导致患者受害，1997年百余家国际医学期刊发布联合声明，希望通过临床试验注册制度公开所有试验结果，却由于相关利益因素的阻碍未取得成功；最终在2004年重大医药案件的刺激之下，公共卫生利益压倒了之前反对试验结果公开的因素，在全球范围内建立起了临床试验结果公开的伦理规范，所有临床试验结果都需要通过临床试验注册制度公开。本文力图呈现临床试验结果从私有到公有这一转变的历史过程，并揭示其内在的张力与矛盾，以求对临床试验结果公有化历程作出结构性的理解，并为中国医药伦理发展、构建良性的科学发展体制提供反思。

【关键词】：临床试验结果公开；临床试验透明化；发表偏见；临床试验注册；医药伦理；公共卫生利益

在知识论的意义上，科学具有“公有性(communism)”特征，科学知识属于社会所有。“科学上的重大发现都是社会协作的产物，因此他们归属于科学共同体。”^[1] 罗伯特·金·默顿（Robert K. Merton）强调科学知识的生产和扩充是社会协作的成果，这是支持科学知识“公有”的坚实理由。而临床试验通过招募来自于社会的受试者（志愿者）参加研究而获得试验数据，同时又受到来自于公众、国家、私人亦或是企业的资助，这一研究过程可以看作是通过社会协作生产科学知识的典范。

沿着这一进路出发，通过临床试验而产生的试验结果应当是公有化的，理应属于社会所有。然而，具体到现实的情境中，临床试验结果的公有化却是历经了相当的艰难曲折才得以实现。

一、一个反常识的科研伦理争论：不公开临床试验是科研不端行为

1990年，莱恩·查默斯（Lain Chalmers）将不公开试验结果定义为一种不端行为，他指出：“出于科学和伦理方面的原因，需要对临床试验进行充分的报告。未能公开‘令人失望的’或‘无趣的’研究结果，或未能充分详细地报告结果，可能导致患者接受无效或危险的治疗，或导致延迟认识到其他形式的治疗是有益的。所有这些结果都不符合病人的利益。此外，未能提供有关临床试验结果的完整的、公开的报告，对参加临床试验的受试者、与研究人员合作的其他人员以及提供资金或其他资源的人来说，都是不公正的。”^[2]

查默斯的观点是超前的，因为在当时，临床试验结果在很大程度上是私有的，而且似乎已经成为了某种默认的惯例。例如凯·迪克辛（Kay Dickersin）所言：“关于何时或应不应该公开研究结果，科学上似乎没有正式的规范。尽管在一定程度上受到时代的潮流的影响，但是关于在公开报告中应该包含什么内容以及是否公开的决定在很大程度上取决于个人。”^[3]与此相对应的是，英国药监局也表达过类似的看法：“与临床试验有关的数据具有商业价值，并且除非公众健康存在重大安全风险，否则无需披露。”^[4]

临床试验结果私有的默认惯例与查默斯观点之间的冲突显而易见。从患者的角度而言，临床试验的结果的公开意味患者权益的保护。而从医药公司的视角出发，临床试验信息往往涉及研发机密，出于对知识产权的保护，必须保密。最后对于科研人员来说，是否公开其试验结果，在科学界并没有明确规范，而且就某种意义上来说，科研人员也有权处置自己的试验。

综上所述，关于试验结果究竟是否应该公开的争论具有其复杂性，且不能简单地将三方的差异理解为纯粹的一己之私或者仅仅只是因为立场的不同。在这场争论中，三方均有各自的合理性。因此，在这一议题中，既有理性冲突，又有利益冲突，且这种合理性嵌入其各自的立场之中，形成了理性与利益相互嵌套的复杂局面，从而构成了这场冲突的核心，同时也造就了临床试验结果公有化的困难。

二、发表偏见危机与公开注册试验结果

在发表偏见危机的刺激之下，医学界关于临床试验结果公开的争论进一步扩大，通过临床试验注册制度强制公开试验结果的理论得到重视。

所谓发表偏见（Publication Bias），即是指：“研究结果对发表机会的影响以及研究人员、审稿人和编辑根据研究结果的方向或强度提交或接受手稿的倾向。”^[5] 其威胁在于部分阴性结界可能预示着药物的严重不良反应，由于偏见而不公开可能导致公众健康的重大风险。例如,发生在二十世纪九十年代“美国最严重的医药灾难”——抗心律失常药物事件。

^[6]“据估计，仅在20世纪80年代的美国，这种疗法每年就造成20000-75000人死亡。从1983年对14项1类抗心律失常药物试验的系统评价开始，大量的荟萃分析表明，该药物对冠心病室性心律失常患者缺乏有益的疗效，反而会导致猝死率增加。然而，有关该药物的试验仍在继续进行（共进行了50多个试验，涉及23000多人），此外，该药物在实践中的使用也一直持续到20世纪90年代。一项早在1980年完成的研究直到1993年才发表，一些科学家认为，如果对这项试验及其结果有更早的了解，就可以大大加快人们认识从生物学角度看似合理的疗法所带来的危险。”^[7]

“应建立临床试验注册，在新研究开始时正式登记。这是减少阴性试验结果消失的最有效方法。”^[8] 马蒂亚斯·艾格(Matthias Egger)主张通过临床试验注册强制公开临床试验结果以控制发表偏见。所谓临床试验注册，是指从试验开始阶段就将临床试验方案等信息注册到公共数据库之中，并追踪其结果。由于试验在开始阶段就被纳入到了注册网之中，因此可以直接对试验进行追踪，从而保证最后的结果公开。

1997年，近百家国际医学期刊发布了联合声明——《医学编辑试验赦免》（Medical Editors Trial Amnesty），强调了发表偏见的严重后果，呼吁公开所有试验结果：“由于未公开试验的重要后果，近100家国际医学期刊的编辑们联合呼吁对进行未经报道的试验进行赦免。……尽管赦免意味着原谅，但我们希望调查人员将这一呼吁视为一个机会，使以前未报告的试验结果公开，从而有可能为卫生保健的科学基础做出贡献。我们敦促所有持有未报告试验数据的研究人员，通过填写并递交未报告的试验注册表格来注册他们的试验。”^[9]

国际期刊的联合声明表明，大部分期刊已经在发表偏见的严重性以及公开试验结果的紧迫性方面达成共识。然而从科学共同体的共识到形成强制性注册制度的关键困难在于，增加新制度意味着增加新的成本，同时也意味着破坏旧有环境下利益相关者的部分利益。其一，对于研究人员来说，支持在试验开始时实施注册，意味着更多的工作负担。且“就研究经费而言，支持在试验开始时的注册将会直接以影响患者治疗的研究为代价，这目前被认为是不可接受的。”^[10] 此外，如果不是强制性的制度措施，部分科研人员并不认为自己有公开试验结果的责任。“赦免的想法没有获得普遍支持。……一些研究者反对使用‘赦免’一词，认为该词暗示着严重的不法行为。”^[11] 其二，公布阴性结果很可能给予医药企业重大的经济影响。正如迪克辛所言，“由于提前公布阳性结果和抑制阴性结果可以获得商业优势，因此业界不愿公布阴性结果也就不足为奇了。所以，如果制药和行业高管普遍反对试验注册的想法，也不会令人惊讶。”^[12]

三、重大医药事件下的共识转变：所有试验结果需通过注册制度公开

2004年，美国纽约州总检察长埃利奥特·斯皮策(Eliot Spitzer)起诉葛兰素史克医药公司隐瞒其名下抗抑郁症药物帕罗西汀(paroxetine)临床试验结果，指控其涉嫌“反复和持续的欺诈”。这一事件构成临床试验结果公开的共识转变契机，同时在全球范围内掀起了临床试验注册制度建设的浪潮。“多年来，人们已经认识到需要进行试验注册。然而，在2004年，随着关于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在儿童中的不良试验数据未被披露，它的紧迫性变得尤为明显。”^[13] 据悉，“帕罗西汀对儿童的安全性和有效性已经在葛兰素史克赞助的至少五项研究中进行了测试，其中只有一项已经发表。尽管该试验的结果喜忧参半，但是却在一份报告中宣布‘帕罗西汀在治疗青少年抑郁症方面显示出显著的疗效和安全性’，其他研究显示了混合或阴性的结果：帕罗西汀在治疗儿童抑郁症方面非但不比安慰剂好，而且可能有增加自杀想法或行为的风险。这些构成自杀行为的事件最终被记录为‘情绪不稳定’。只有医生们在提出明确要求的情况下，才能够获得一些信息，而不是全部信息。”^[14]

此次事件获得了极大的舆论关注，使得公众意识到发表偏见对健康利益的损害，继而引发多元社会群体的参与，倒逼临床试验注册制度的建立和临床试验结果的公开。2004年9月，国际医学期刊编辑委员会（International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE）宣布声明，将试验注册作为发表的前置条件，强制要求临床试验注册。^[15] 2004年10月，世界卫生组织召开以临床试验注册为主题的会议，会后发表了《纽约声明——利益相关者共识》（New York Statement-General Consensus of Stakeholders)，宣布世卫组织将牵头建立一个全球统一的临床试验注册系统。^[16] 一个月之后，在世界各国卫生部长峰会所发布的《墨西哥卫生研究声明》（Mexico Statement on Health Research）中， “纽约声明”得到进一步明确：“高质量研究的结果不仅应该为决策者所用，而且更应该以有效地为政策、公共卫生和卫生保健决策提供信息的方式进行流通。研究结果必须发表，并且记录在国际上可查询的注册处或档案中，并通过系统的审查加以综合。这些行动有助于为支持新研究的决策提供依据，并建立公众对科学的信心。”

^[17]

综上所述，在全球舆论的广泛关注下，通过临床试验注册强制公开试验结果演变为全球浪潮。欧美等国也于此次事件后纷纷立法，将临床试验注册作为法规强制执行。2008年，第59届世界医学大会（World Medical Association，WMA）大会修订了《赫尔辛基宣言》，直接将将试验注册和公开披露的研究结果认定为道德义务（第19和30段）。^[18] 如果不是重大公共卫生事件激发须以患者为本的新型公共卫生利益诉求，兼以临床试验注册制度的建构方能从根本上消除上述重大公共卫生安全事件的再次发生，从而“迫使”医学界发生这种伦理共识上的极大转变，否则，这在以前是无法想象的。

结语：

临床试验结果公有化的艰难历程，对于中国处理临床试验伦理问题，构建良性发展的中国科学体制具有强烈的借鉴意义。

首先，发表偏见的最大受害者并非科学界，而是公众和患者。旧有模式无法解决患者和公共健康利益的不可逆重大损失，只有新制度能够解决此重大问题。因此，新旧之间的转变不仅仅只是笼统地源于理性斗争，而是需要考察不同模式背后所代表的不同利益。

其次，理性只是决策的必要条件，真正的决定性要素是公共利益，即以人为本，科学理性是第二位的。这一点对于我们理解科学的本质非常重要。无论是保护知识产权，还是临床试验注册制度，都是为医学服务的，更根本的是，为患者和公共卫生利益服务。在相关科学群体利益与整体社会利益的抉择中，应当把整体公共利益放到第一位，科学本身是服务于人类公共利益的。因此，最终完成临床试验结果公有化这一转变的，是超越这一理性与利益的深度嵌入、更高层级的患者和公共利益。从大我的角度而言，只有公共利益才是最终决定者。

最后，在科学与社会高度交融的今天，我们坚决不能把科学与利益区分开来。既不能简单的将研究人员或医药企业的观点理解为一己之私，从而忽视他们背后的合理性；同时也不能得理不饶人，忽视患者利益的重大损失。对于建构良性生态的中国科学体制，我们必须兼顾理性与利益同时存在的事实。

参考文献：

[1] Merton R,林聚任译.科学的规范结构[J].哲学译丛,2000(03):59-60.

[2] Chalmers L. Underreporting Research Is Scientific Misconduct[J]. Jama the Journal of the American Medical Association, 1990, 263(10):1405.

[3] Dickersin K. The existence of publication bias and risk factors for its occurrence[J]. Jama the Journal of the American Medical Association, 1990, 263(10):1385-1389.

[4] Roberts I, Li Wan Po A, Chalmers I. Intellectual property, drug licensing, freedom of information, and the public's health[J]. Lancet,1998,352:726.

[5] Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/?term=publication+bias

[6]Moore T J. Deadly medicine: why tens of thousands of heart patients died in America's worst drug disaster[M]. New York:Simon & Shuster, 1995:1

[7] Dickersin K , Davis B R , Dixon D O , et al. The Society for Clinical Trials supports United States legislation mandating trials registration[J]. Clinical Trials, 2004, 2(2):193.

[8] Egger M, Smith G D. Misleading meta-analysis[J]. BMJ Clinical Research, 1995, 311(7007):753.

[9] Waeckerle J F, Callaham M L. Medical Editors Trial Amnesty[J]. lancet, 1997, 350(9087):1329.

[10] Dickersin K. Keeping posted Why register clinical trials?—Revisited[J]. Controlled Clinical Trials,1992,13:171.

[11] Roberts I . An amnesty for unpublished trials. One year on, many trials are unregistered and the amnesty remains open.[J]. Bmj, 1998, 317(7161):763.

[12] Dickersin K , Rennie D. Registering clinical trials[J]. Jama the Journal of the American Medical Association,2003, 290(4):111.

[13] Karmela Krleža-Jerić. Clinical Trial Registration: The Differing Views of Industry, the WHO, and the Ottawa Group[J]. PLoS Medicine, 2005, 2(11):e378.

[14] The Lancet. Is GSK guilty of fraud?[J]. Lancet, 2004, 363(9425):1919.

[15] DeAngelis CD, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors[J]. JAMA,2004,292: 1363–1364.

[16] The WHO. New York Statement-General Consensus of Stakeholders. Available at:http://www.who. int/ictrp/about/details/en/index.html.

[17] The WHO. Ministerial Summit on Health Research. Mexico Statement on Health Research. Available at: https://apps.who.int/gb/archive/pdf_files/WHA58/A58_22-en.pdf

[18] 关于《赫尔辛基宣言》2008年修正版[J].药物评价研究,2009,32(01):70-74