摘要目的探讨胰高糖素样肽-1（GLP-1）对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）状态下生长分化因子15（GDF15）表达的影响。方法共对25例NAFLD合并2型糖尿病患者26周不同药物治疗后（利拉鲁肽组9例、西格列汀组8例、甘精胰岛素组8例）进行分析。收集治疗前后体重、体重指数（BMI）及血清GDF15水平，通过磁共振成像-质子密度脂肪含量测量肝内脂肪含量（IHL）。8周龄雄性C57BL/6小鼠进行12周高脂饮食喂养，采用随机数字表法分为高脂饮食（HFD）组（6只）、艾塞那肽组（GLP-1组）（6只），另设正常饮食对照组（6只），干预8周后收取肝脏组织。HepG2细胞用300 μmol/L棕榈酸钠（PA）处理，并予Exendin-4（浓度分别为0、1、20、100 nmol/L）干预，另设脱脂牛血清白蛋白对照组。使用lentiCRISPRv2-sgRNA载体构建稳定敲除GDF15的HepG2细胞，空载体转染的HepG2细胞作为阴性对照。转染的细胞用300 μmol/L PA处理，并予100 nmol/L Exendin-4干预。测定血清及细胞上清中GDF15蛋白水平及肝脏组织和HepG2细胞的GDF15 mRNA水平与甘油三酯（TG）含量。采用单因素方差分析、协方差分析、Pearson相关分析等进行统计学分析。结果在NAFLD合并糖尿病人群中，西格列汀组和甘精胰岛素组血清GDF15水平在治疗前后无明显变化。而利拉鲁肽组在26周后血清GDF15水平为（920.3±265.4）pg/ml，比治疗前的（742.2±279.0）pg/ml明显升高，差异有统计学意义（P=0.015）；体重、BMI、IHL明显下降（P均<0.05）。利拉鲁肽组血清GDF15改变量与IHL改变量呈负相关（r=-0.676，P=0.045）。GLP-1显著改善高脂饮食喂养小鼠的肝脏脂质沉积及炎症状态。与HFD组相比，GLP-1组小鼠肝脏组织GDF15 mRNA明显升高。GLP-1能改善PA诱导的HepG2细胞脂质沉积，并以剂量依赖的方式上调GDF15的表达与分泌。与阴性对照组相比，敲除GDF15显著削弱了GLP-1改善细胞TG蓄积及炎症状态。结论GLP-1可促进肝脏GDF15的表达与分泌，并改善NAFLD肝脏脂质沉积及炎症状态。
