乙型肝炎感染与乙型肝炎疫苗研究现状

乙型肝炎感染与乙型肝炎疫苗研究现状

何湘琴 胡国信

广州医科大学研究生院 （广东省 广州市 511436）

北京大学深圳医院 （广东省 深圳市 518036）

北京大学深圳医院 （广东省 深圳市 518036）

【摘要】乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的，全球约有1/3的人群感染HBV，乙型病毒性肝炎会导致肝细胞受损，甚至进展为肝硬化或者肝功能失代偿。目前乙型病毒性肝炎主要以预防为主，而乙型肝炎疫苗则是公认的最有效的预防方式。据统计，我国仍然有大约 2500万的慢性乙型肝炎病人和 7000万左右的乙型肝炎病毒感染者。本文对我国乙型肝炎感染现状及乙型肝炎疫苗研究进展与现状进行综述，以为后期乙型肝炎的预防提供一定的参考价值。

【关键词】乙型病毒性肝炎；乙型肝炎病毒；乙型肝炎疫苗；研究现状；

1. 乙型肝炎感染现状

乙型肝炎是由（hepatitis B）是由乙型肝炎病毒引起的一种感染症状，根据CDC的数据显示，我国约有7000万人感染了HBV，是名副其实的乙肝大国。研究表明，八成的原发性肝癌与慢性乙型肝炎有关，慢性HBV感染者中有四分之一是因为肝癌或者肝硬化死亡的[1]。幸运的是，如今通过母婴阻断技术的广泛应用，以及规律的乙肝疫苗接种，乙肝的患病率大大减少。尤其是在母婴传播的阻断、婴幼儿乙肝疫苗的接种上，我们做了很多努力，也成功使得婴幼儿乙肝病毒感染比例大幅下降。

2. 乙型肝炎发病机制

人体在感染乙肝的同时，乙型肝炎病毒首先与肝细胞表面对应的受体结合，侵入肝细胞。在肝细胞中继续增殖、分裂、释放，从而感染其他的肝细胞。但是，在这个过程中，机体也通过免疫应答产生针对HBV的抗体，即乙肝表面抗体，所以说乙肝表面抗体是人体的保护抗体[2]。

在乙肝的免疫耐受期，肝功能通常无明显异常，但到了乙肝免疫清除期，机体想清除体内的乙肝病毒，同时也会损伤自身的肝细胞，出现肝功能异常。其中对外膜抗原的体液抗体应答利于清除血液中的病毒颗粒，而对壳核和复制酶抗原的细胞免疫应答清除病毒，也损害肝细胞。所以乙肝患者中，乙肝的肝损伤主要由免疫复合体引起，表现为血清检查肝功能异常[3]。

有研究数据表明，乙肝的感染状态与自身的免疫反应有着千丝万缕的联系。其中年龄就是一个重要的影响因素。幼儿的免疫系统处于发展过程中，相对而言免疫屏障没有完全建立，清除病毒的能力弱，容易导致病毒在体内慢性化发展。相反，成年人的免疫系统完善，能够抵御与清除病毒，于是表现为急性肝炎，而非慢性HBV感染[4]。

3. 乙型肝炎感染后相关抗体的变化和持续时间

3.1表面抗体

乙肝表面抗体是乙型肝炎病毒的保护性抗体。乙肝表面抗体是乙肝病毒表面抗原（HBsAg）刺激人体免疫系统后产生的中和性抗体[5]。血清中的抗体值越高保护作用越强，可以维持机体的保护时间也越长[6]。

3.2 e抗体

E抗原是核心抗原的一部分，一般只存在于HBsAg阳性血清[7]。e抗体是e抗原刺激机体后产生的抗体，无保护作用。有研究表明，e抗体阳性提示乙肝病毒无复制，传染性低，预后良好。

3.3核心抗体

核心抗体IgM是身体在感染乙型肝炎病毒后最先出现的特异性抗体，也是急性感染的早期标志[8]。核心抗体IgG在血清中存在的时间很长，多数患者可存在数十年，甚至终生存在[9]。

4.乙型表面抗体的临床意义

乙肝表面抗体主要是由疫苗接种和乙肝感染产生的。通过对乙肝流行病学特征和表面抗原影响因素的综合分析，得出结论：乙肝抗体的阳性率在该病的预防中起着重要作用。可以有效地阻止乙肝病毒的扩散，减少慢性乙肝携带，从而减少肝硬化和肝癌的发生率。并且，乙肝疫苗的接种对各年龄阶段的人群都有显著的免疫效果。

但是，由于接种时间的延长，接种群体中保护性抗体的水平，特别是距接种时间15年以上的人群，免疫水平[10]呈现出明显减少的趋势。研究发现，随着年龄的增长，人体所建立的免疫反应可以通过免疫原的排泄、病原体的反复刺激、神经内分泌因子的效果和免疫细胞的代谢而出现衰退。另外，不管乙肝表面抗体在初始免疫后的水平如何，保护抗体的降低率没有统计上的显著差异[11]。

2.2影响乙型肝炎疫苗免疫应答因素

虽然乙型肝炎疫苗具有良好的免疫原性．但按当今通用的0、1、6个月免疫程序全程规律接种乙型肝炎疫苗后，仍然有约15％ ～20％的人群乙型肝炎病毒表面抗体(抗一HBs)为阴性或达不到保护阐值(<10m IU／m1)。导致乙型肝炎疫苗免疫失败的原因有以下几点。

2.2.1 疫苗因素

日常研究中认为随着疫苗的纯度增加，机体的主动免疫的应答效果也随之加强。疫苗制作过程中使用的佐剂不同，灭活方法的改变都对免疫的效果有着显著的影响。所有的疫苗制剂都使用特殊试剂进行抗原的吸附，所以在疫苗接种的过程中，要充分摇匀，避免只注射了上清液，这样疫苗的接种效果则会直接受到影响，甚至可能无效。虽然乙肝疫苗是在日常条件下是热稳定的，可若疫苗因温度下降而被冻结，则会破坏其佐剂的胶体，导致失效[12]。

2.2.2 机体因素

有相关研究指出，注射同样剂量疫苗后，女性产生相关抗体的可能性比男性高。而HB疫苗接种的效果在各年龄段中的效果也有差距，其中婴幼儿的效果是最好的，中年及老年人则相对较差。同时，疫苗的接种效果也与不同年龄阶段的生理、营养和发育相关。HB疫苗的效果也有个体差异，同时与遗传基因类型有关系[13]。

2.2.3 接种因素

研究表明，HB疫苗免疫后的抗-HBs阳性率随接种剂量增大而提高，其中首针剂量对阻断HBV母婴传播尤为重要；目前一般认为皮下注射HB疫苗应答最差，皮内次之，肌肉最佳[14]。接种部位以上臂三角肌最佳，臀部效果相对较差。抗体还随接种疫苗的次数增加而提高，这也是对免疫应答低下者加强免疫的根据。此外接种程序也影响抗体应答， 0、1、6月较0、l、2月为佳[15]。

2.2.4 其它因素

乙肝疫苗全程接种后产生无应答的情况与乙肝隐性感染和异型HBV病毒的感染等有关。母体的血清指标也与抗体效果的强弱相关联。孕妇胎盘中高病毒载量对新生儿HB疫苗接种的反应应答效果有增强作用，而HBS-Ag阳性和HBE-Ag阳性则是主动免疫的重要障碍。有学者表明，长期依赖香烟、药物和酒精的人，因这些不良嗜好引起免疫功能受损，进而导致对乙肝疫苗的低应答[16]。而经常使用抗代谢物、烷基化剂、铁剂、避孕药、氯胺等药物的患者，因损伤免疫系统，在进行疫苗接种后也不能产生相应的抗体，或产生的抗体水平低，并且随着时间很快衰减。还有些人群因营养状况差、恶性肿瘤、肾脏移植、血液透析、AIDS及AIDS相关症候群，以及高血压、C型肝炎以及CMV感染症等，导致免疫功能严重受损，进而引发对HB疫苗的低免疫反应[17]。

2.3乙型肝炎疫苗接种年后对我国的影响

根据我国1992年的一次全国30个省份的乙型肝炎流行情况调查，慢性乙型肝炎携带率约是9.8%。到2002年，HBs Ag阳性率在46167个大于10岁的被调査者中为8.5%。在2005年，乙型肝炎表面抗原阳性率下降至5.3%。有研究发现1-13岁儿童的表面抗原阳性率低于1%，而初高中学生的阳性率为3%，显著高于1-13岁人群，但是低于成年人[18]。前面的调查只限于局部地区，或者只是小人群的流行病调查。卫生部、中国疾病预防与控制中心在1992、2006年分别进行了一次乙型肝炎流调，调查者的年龄为1-59岁[19]。由于这两次调査是基于代表性的样本并使用多阶段分层整群抽样法，故所获得的数据很好的反映了中国乙型肝炎流行情况。

1992年的全国流调显示，年龄小于4岁的人群中乙型肝炎表面抗原阳性率为男孩11%，女孩9%。年龄在5-14岁的人群，阳性率分别为男性12%，女性9%。阳性率最高的年龄段为10-14岁的人群，之后每个年龄段的阳性率都保持着相近的水平。到了50-59岁时，阳性率又有所下降[20]。而在2016年的调查中，数据显示表面抗原阳性率在小于4岁的人群中为0.8%，在5-14岁人群中为1.9%。我国乙肝病毒携带者约为7000万，当中有300万是慢性乙型肝炎病人。根据这两次的对比，可以发现年龄小于4岁的人群表面抗原阳性率从9.7%下降至0.8%，5-14岁的人群表面抗原阳性率则从下10.7%降至1.9%[21]。可以乐观的预测，将来我国乙型肝炎阳性率还会持续下降，最终将会达到西方国家的水平。

中国作为一个乙肝大国，是乙肝的高发区。中国政府积极努力，在1992年计划在预防接种中加入了乙肝疫苗，并于2002年正式实施。对适龄儿童进行3剂次（0,1,6m）的常规免疫。通过这些措施，控制乙肝的成绩卓著。根据2006年全国乙肝流行病学调查，我国1-59岁的普通人口乙肝表面抗原的阳性率为8.33%，其中未满5岁的儿童阳性率仅为0.96%[22]。但是，在中国居住着世界上慢性HBV感染三分之一的人口，仍然是乙肝的高发区。据研究表明，慢性HBV感染者中近半数是垂直传播导致的[23]。

随着乙肝疫苗全程接种的普及和新生儿母婴阻断的全面覆盖，乙型肝炎病毒携带者在未来会进一步减少，肝炎和肝硬化的发病率也将大大降低。

参考文献

1. Pallett L J, Gill U S, Quaglia A, et al. Metabolic regulation of hepatitis B immunopathology by myeloid-derived suppressor cells[J]. Nature Medicine, 2015, 21(6): 591-600.

2. Constable C, Caplan A L. Comparison of the implementation of human papillomavirus and hepatitis B vaccination programs in the United States: Implications for future vaccines.[J]. Vaccine, 2020, 38(5): 954-962.

3. Fanning G, Zoulim F, Hou J, et al. Author Correction: Therapeutic strategies for hepatitis B virus infection: towards a cure[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19(4): 291-291.

4. Zhang H, Pan C Q, Pang Q, et al. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real‐life practice[J]. Hepatology, 2014, 60(2): 468-476.

5. Zhang C, Liu P, Zhang C, et al. Hepatitis B virus X protein upregulates alpha-fetoprotein to promote hepatocellular carcinoma by targeting miR-1236 and miR-329.[J]. Journal of Cellular Biochemistry, 2020, 121(3): 2489-2499.

6. Wang J, Huang R, Yan X, et al. Red blood cell distribution width: A promising index for evaluating the severity and long-term prognosis of hepatitis B virus-related diseases.[J]. Digestive and Liver Disease, 2020, 52(4): 440-446.

7. Ozawa Y, Midorikawa Y, Yoshida N, et al. Primary neuroendocrine liver tumor mimicking hepatocellular carcinoma in a patient with prior hepatitis B virus infection[J]. Kanzo, 2020, 61(3): 116-121.

8. Maepa M B, Jacobs R, Den Berg F T, et al. Recent developments with advancing gene therapy to treat chronic infection with hepatitis B virus[J]. Current Opinion in Hiv and Aids, 2020, 15(3): 200-207.

9. Lelie N, Vermeulen M, Van Drimmelen H, et al. Direct comparison of three residual risk models for hepatitis B virus window period infections using updated input parameters[J]. Vox Sanguinis, 2020, 115(3): 133-145.

10. Kitrinos K M, Corsa A, Liu Y, et al. No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate after 6 years of therapy in patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2014, 59(2): 434-442.

11. Wu S, Shan Q, Xie W, et al. Outcomes after hepatectomy of patients with positive HBcAb Non-B Non-C hepatocellular carcinoma compared to overt hepatitis B virus hepatocellular carcinoma[J]. Clinical & Translational Oncology, 2020, 22(3): 401-410.

12. Mustapha G, Ibrahim A, Balogun M, et al. Seroprevalence of hepatitis B virus among antenatal clinic attendees in Gamawa Local Government Area, Bauchi State, Nigeria[J]. BMC Infectious Diseases, 2020, 20(1): 1-6.

13. Fu Y, Chen C, Zhang Y, et al. Designed Artificial Transcription Factors Inhibit Hepatitis B Virus Transcription in HepG2.2.15 Cells[J]. Annals of Clinical and Laboratory Science, 2020, 50(1): 92-98.

14. Papatheodoridis G V, Chan H L, Hansen B E, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: Assessment and modification with current antiviral therapy[J]. Journal of Hepatology, 2015, 62(4): 956-967.

15. Yotsuyanagi H, Takano T, Tanaka M, et al. Hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma in young adults: Efficacy of nationwide selective vaccination.[J]. Hepatology Research, 2020, 50(2): 182-189.

16. Nayagam S, Nayagam S, Shimakawa Y, et al. Mother-to-child transmission of hepatitis B: What more needs to be done to eliminate it around the world?[J]. Journal of Viral Hepatitis, 2020, 27(4): 342-349.

17. De Martel C, Maucortboulch D, Plummer M, et al. World‐wide relative contribution of hepatitis B and C viruses in hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2015, 62(4): 1190-1200.

18. Zhang A, Wu Y, Tan Y, et al. Determining Whether Prophylactic Antiviral Treatment Is Necessary in HBsAg-Negative/HBcAb-Positive Patients Receiving Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation[J]. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2020, 26(5): 956-964.

19. Jing W, Liu J, Liu M, et al. Eliminating mother-to-child transmission of HBV: progress and challenges in China.[J]. Frontiers of Medicine in China, 2020, 14(1): 21-29.

20. Koc O M, Koc O M, Menart C, et al. Ethnicity and response to primary three-dose hepatitis B vaccination in employees in the Netherlands, 1983 through 2017.[J]. Journal of Medical Virology, 2020, 92(3): 309-316.

21. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.[J]. Journal of Hepatology, 2017, 67(2): 370-398.

22. Pan C Q, Duan Z, Dai E, et al. Tenofovir to Prevent Hepatitis B Transmission in Mothers with High Viral Load[J]. The New England Journal of Medicine, 2016, 374(24): 2324-2334.

23. Park J W, Chen M, Colombo M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: The BRIDGE Study[J]. Liver International, 2015, 35(9): 2155-2166.