吸入胍类消毒剂致肺损伤的毒性特征及机制

吸入胍类消毒剂致肺损伤的毒性特征及机制

鹿奎奎 

江苏省疾病预防控制中心毒理与风险评估研究所  江苏南京 210009

摘要：吸入胍类消毒剂主要是聚六亚甲基胍，其具有广谱抗菌作用。根据流行病学调查表明：聚六亚甲基胍为主要成分的消毒剂会引发肺纤维化。动物试验研究结果表明：呼吸道暴露聚六亚甲基胍，会导致患者肺部出现不可逆的纤维化改变情况。聚六亚甲基胍通过TGF-β信号通路、上皮-间充质转化以及肺部炎性反应引发健康人肺部出现纤维化。本篇文章，主要是对吸入胍类消毒剂导致肺损伤的毒性特征以及机制进行研究，作出阐述。

关键词：吸入胍类消毒剂、肺损伤、毒性特征、引发机制

近些年来，人们对于卫生条件的要求越来越高，化学消毒剂的类型越来越多，食品卫生、环境卫生应用化学消毒剂的频率越来越高。消毒剂的种类较多，常用的消毒剂主要包括含氯类、含碘类、醇类、酚类、胍类等。胍类消毒剂一般分成单胍类消毒剂和双胍类消毒剂。聚六亚甲基胍是单胍类消毒剂，该消毒剂的存在形式为盐酸盐、丙酸盐等盐类形式。因为聚六亚甲基胍消毒剂的杀菌能力相对较强，且其毒性较低、稳定性高、具有良好的水溶性，所以， 聚六亚甲基胍消毒剂的应用比较广泛。国内，聚六亚甲基胍消毒剂朱永对海产养殖的水环境进行消毒杀菌，另外，聚六亚甲基胍消毒剂也会被用于对日用品进行防腐消毒，比如：洗发水、清洁产品中都含有一定量的聚六亚甲基胍。

早期对于聚六亚甲基胍的毒性研究主要为经口毒性和经皮毒性。因此，关于对肝肾毒性、皮肤毒性的研究报道并没有得到重视。又因为聚六亚甲基胍的挥发性较差，对于吸入毒性测试也没有广泛开展，呼吸毒性的关注更是少之又少。但是，前些年韩国发生的加湿器消毒剂导致死亡这一事件，毒理学家逐渐对于聚六亚甲基胍的呼吸毒性研究产生重视。本篇文章，主要对聚六亚甲基胍的毒理学参数、机制等方面进行研究。

1. 聚六亚甲基胍暴露人群的流行病学研究

早些年见，韩国发生一起聚六亚甲基胍的吸入中毒致死事件，死亡之前，通过常规方法对其进行治疗，几乎没有任何治疗效果，通过检查肺炎相关性细菌、真菌以及病毒，也没有发现病原体。并且患者的临床表现和肺炎相关性疾病的完全不同，所以，临床中认为他们的肺炎是因为非传染性疾病引发的。为了找到引发疾病的原因，流行性病学家做出调查研究，发现他们在使用加湿器的时候，在加湿器中放入加湿器消毒剂，患者暴露在加湿器消毒剂的OR值为47.3^[1]，由此可见，引发这种非传染性肺炎的主要原因和加湿器中的消毒剂有关。

呼吸道吸入加湿器中的消毒剂，通常会引发阻塞性支气管炎、间质性肺炎以及肺部纤维化等，而这种非传染性肺炎被叫做加湿器消毒剂相关肺损伤。该病患者在临床中的症状包括：咳嗽、呼吸障碍、咳痰等，通过影像学检查患者的肺部，其双肺下部会出现多灶性、斑片状的实变区，但是，胸膜下的区域不受因此受到影响，等到病情发展到晚期，患者的非不会出现弥漫性小叶中央毛玻璃样阴影，并且逐渐向全肺累及。加湿器消毒剂相关肺损伤可以发生在任何地区，具有家庭聚集性。有研究统计，发生加湿器消毒剂相关肺损伤患者的加湿器中加入的大多数消毒剂正是聚六亚甲基胍消毒剂，且其死亡人数最多，221例患者中有95例发生死亡。临床中明确指出加湿器中加入消毒剂，加湿器消毒剂相关肺损伤的发生率会明显上升，所以，加湿器消毒剂产品的数量越来越少。

聚六亚甲基胍消毒剂暴露引发加湿器消毒剂相关肺损伤的相关因素较多，和季节、人群、暴露剂量、暴露时间均具有密切联系。加湿器和聚六亚甲基胍消毒剂在冬季的使用频率、使用时间最高，在夏季的使用最少，所以，加湿器消毒剂相关肺损伤在冬季的发病率要远远高于夏季。其原因为：冬季干燥，屋内加湿器的使用频率以及次数更多；加湿器消毒剂相关肺损伤的主要发病人群为学龄前儿童和孕妇，其原因为：儿童的生长发育期、围产期属于特殊时期，儿童的肺脏功能发育不完全，抵抗能力较差，孕妇因为怀孕，其会因此出现生理变化，在此期间使用加湿器，并向加湿器中加入消毒剂，孕妇以及学龄前儿童短时间内高浓度暴露，恢复时间较少，所以，肺损伤的发生率高于其他正常人群。

2. 聚六亚甲基胍消毒剂引发肺损伤的毒理学数据

目前，临床中对于聚六亚甲基胍消毒剂的吸入毒性、引发肺损伤的剂量等研究数量大大增多。

有学者通过模拟人实际暴露情况，以1.6mg/m3的浓度对大鼠做出吸入实验，持续4周，经其口、鼻吸入聚六亚甲基胍消毒剂的气溶胶实验，结果表明^[2]：大鼠的肺脏和人类患者的影像学检查结果和病理学改变情况大致相同。比如：大鼠的小叶中心或者全肺出现毛玻璃眼病变、细支气管出现损伤、支气管上皮发生剥蚀等情况；为了对聚六亚甲基胍消毒剂和肺部炎症、纤维化剂量之间的关系进行研究，又有学者做出实验^[3]：通过一次性气管滴注，对小鼠分别滴注0.3mg/kg，0.9mg/kg，1.5mg/kg的聚六亚甲基胍消毒剂，然后在第一周和第二周作后续处理，结果表明：小鼠肺部的炎症反应和纤维化病变严重程度和聚六亚甲基胍消毒剂的暴露剂量呈正相关性，即：聚六亚甲基胍消毒剂的暴露剂量越大，病情的恶化程度越严重。0.9mg/kg的暴露剂量，小鼠出现中度肺纤维化，且死亡率最低，然后该学者再次采用0.9mg/kg的剂量对小鼠进行一次性气管滴注，在第一周，第二周，第四周和第十周作后续处理，对聚六亚甲基胍消毒剂引发肺损伤的时间和反应趋势进行研究，研究结果表明

^[4]：聚六亚甲基胍消毒剂引发的肺损伤的严重程度和消毒剂的暴露时间呈正相关性，即：消毒剂的暴露时间越长，患者的肺损伤越严重，并且一旦出现肺损伤情况，即使立即停止消毒剂暴露，消毒剂所引发的炎症反应和纤维化反应仍然继续，不会停止，具有不可逆的特点。还有学者研究吸入雾化的聚六亚甲基胍消毒剂气溶胶引发的肺损伤情况/小鼠通过吸入1.03mg/m3和9.09mg/m3的聚六亚甲基胍消毒剂，在吸入21天后，小鼠肺部会出现纤维化情况，特别是当高剂量的聚六亚甲基胍消毒剂暴露时，小鼠的体重快速降低，肺部炎性细胞被京润，肺纤维化指征十分明显，且非损伤程度是不可逆的。

3. 聚六亚甲基胍消毒剂引发肺损伤的毒性机制研究

目前，临床中认为聚六亚甲基胍消毒剂主要会通过以下几种途径引发呼吸毒性，分别为：炎症反应、上皮细胞-间叶细胞转化、TGF-β和机制技术蛋白酶引发的纤维化等途径。

炎症反应和聚六亚甲基胍消毒剂引发的呼吸毒性具有密切联系。其中最主要的炎性细胞包括：巨噬细胞、中性粒细胞以及淋巴细胞，聚六亚甲基胍消毒剂能够引起炎性细胞浸润，从而分泌出大量的炎性因子，导致患者出现肺部炎症反应。聚六亚甲基胍消毒剂能够使A549细胞内MAPK通路中的JNK通路得到激活，使炎性因子的表达得到促进，对正常的肺组织起到破坏作用，进而促进炎症反应恶化^[5]。另外，聚六亚甲基胍消毒剂还能够直接将线粒体膜进行破坏，产生大量氧自由基，加快炎症因子的产生速度，使炎症反应越来越重。聚六亚甲基胍消毒剂还会引发肺纤维化，肺纤维化是加湿器消毒剂相关肺损伤患者死亡的重要原因。上皮细胞暴露在聚六亚甲基胍消毒剂中，上皮细胞膜的完整性受到破坏，细胞的表达水平逐渐降低，上皮细胞逐渐转化为间充质细胞，导致形成肺纤维化。TGF-β能够使纤维细胞发生增殖并迁移，加速转化为纤维细胞，导致肺部纤维化。

4. 小结

聚六亚甲基胍消毒剂作为消毒剂来说，其性能优秀，使用范围光。随着临床深入研究毒理学，聚六亚甲基胍消毒剂应该严格按照标准来使用。聚六亚甲基胍消毒剂吸入致肺损伤情况应该得到重视，我们应该通过补充聚六亚甲基胍消毒剂致病数据，提供使用安全阈值；加强生产该消毒剂的职业防护措施；规范使用范围以及最大暴露时间等相关安全知识，来保证使用安全性。

参考文献

[1] 唐敬龙, 祝肖肖, 郑玉新. 吸入胍类消毒剂致肺损伤的毒性特征及机制研究进展[J]. 中华预防医学杂志, 2020, 54(2):E003-E003.

[2] 崔树玉, 陈璐. 胍类消毒剂及其研究进展[J]. 中国消毒学杂志, 2011，28(06):91-93.

[3] 王贵佐, 韩冬, 马惠辉,等. 二甲双胍对小鼠急性肺损伤的保护作用及可能机制研究[J]. 中国免疫学杂志, 2020, 036(008):919-922.

[4] 祝肖肖, 孟涛, 冷曙光,等. 重复吸入阳离子胍类消毒剂引起小鼠肺的纤维化改变研究[J]. 中华预防医学杂志, 2020，54(2):198-202.

[5] 董非, 李爱萍, 杨彬,等. 一种新型胍类消毒剂杀菌效果及毒性研究[J]. 中国消毒学杂志, 2012，29(01):25-27.