H型高血压与肾功能损害关系的研究进展

H型高血压与肾功能损害关系的研究进展

崔恒强 通讯作者：陈永清

中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院心内科 730050

摘要：高血压是临床常见的慢性疾病，是发生心脑血管疾病、肾功能不全的主要危险因素之一。同型半胱氨酸（Hcy）是甲硫氨酸代谢的中间产物，伴有高同型半管氨酸血症的高血压称为“H型高血压”。研究表明，高同型半胱氨酸血症与早期肾功能损害密切相关。对于高血压合并高同型半管氨酸血症对肾脏具有协同损害作用，其肾脏损伤的风险明显增高。本文将对H型高血压与肾功能损害的相关性做一综述。

关键词：同型半胱氨酸 H型高血压 肾功能损害

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）是严重危害人类健康的慢性疾病，据统计全球CKD患病率为13.4%^[1]，我国成人CKD的患病率为10.8%^[2]，高血压是继糖尿病之后导致终末期肾病的第二大病因^[3]。我国高血压的患病率为27.9%^[4]，其中H型高血压的约占75%。研究表明，高同型半胱氨酸血症是导致患者肾功能损害的独立危险因素之一^[5]。为预防早期肾损害提供临床治疗策略，本文将对H型高血压与肾脏损害之前的关系进行综述。

1. Hcy简介

Hcy是甲硫氨酸代谢为胱氨酸过程中产生的一种含硫氨基酸，在体内主要通过再甲基化和转硫化途径代谢。血浆中以下面四种形式存在：70%-80%与血浆蛋白质二硫键结合，且20%-30%结合自身以形成双Hcy或其他硫醇，约有1%以游离巯基的形式在血液内循环^[6]。生理状态下，血浆Hcy水平约 5-10μmol/L，受药物、疾病、生活习惯等多种因素的影响引起血浆Hcy水平增高，超过正常水平，称为高同型半胱氨酸血症（HHcy）^[7]。研究发现，Hcy主要通过损伤血管内皮细胞、刺激平滑肌细胞增生等途径导致多种炎性反应疾病^[8]。Hcy不仅同心脑血管系统疾病、外周血管疾病密切联系，而且同肾功能损害之间息息相关。

2.H型高血压

高血压与高Hcy为冠心病、脑卒中的重要危险因素，我国学者首先提出将高血压合并高HHcy定义为“H型高血压”^[9]。《中国高血压防治指南2018》将Hcy≥15μmol/L作为高血压患者心血管预后的重要因素^[4]。Uhee通过研究发现，Hcy浓度升高5μmol/L，舒张压和收缩压分别升高0.5和0.7 mmHg相关^[10]。关于HHcy引起高血压的可能机制是：①HHcy引起血管内皮细胞损伤。HHcy加重了氧化应激，产生氧自由基，加速了NO的氧化失活，造成血管内皮损伤，引起血压升高^[11] 。②Hcy促进血管平滑肌增殖，引起血管正常结构被破坏，导致血管内膜增厚、外周血管阻力增加，血压升高^[12]。③HHcy增加动脉血管的僵硬度，降低血管的顺应性，从而引起血压的升高。治疗H型高血压在心脑血管疾病方面有积极的意义。李建平等人比较对6个中心的原发性高血压患者使用马来酸依那普利片和依那普利降压发现，依那普利叶酸片可更加全面控制高血压患者血压及Hcy水平，显著优于依那普利^[13]。2015年发表的一项随机、双盲、多中心临床研究CSPPT，纳入20702例无脑卒中和心肌梗死病史的中国成年高血压患者，经过4.5年叶酸治疗，首发脑卒中的风险降低21%^[14]。由此H型高血压患者降压治疗同时可加用叶酸，可降低心脑血管发生，减少远期不良事件的出现。

3．H型高血压和慢性肾脏病

CKD是各种未得到控制的肾脏疾病的最后阶段，目前无法根治，晚期需要维持性血液透析或肾脏移植治疗，给个人、家庭、社会带来巨大的负担。及早的发现导致肾脏损伤的各种危险因素，是防治肾脏疾病的关键。

Hcy与肾脏疾病有紧密的联系。Cohen等^[15]通过对17010人的横断面研究，调整了年龄、性别、吸烟、BMI等混杂因素，发现同型半管氨酸＞15μmol/L，eGFR＜60ml/min可能性更大。同型半胱氨酸在CKD 3a、3b和4期逐渐升高，3a和3b期差异相当大，尤其是女性。Spence等^[16]研究证明，同型半胱氨酸通过导致动脉硬化导致肾功能损伤。国内叶增存团队发现，原发性肾小球肾炎患者高同型半胱氨酸血症的发生率高，同型半胱氨酸血症与患者肾功能受损相关。Chao和Hu等对中国台湾人的研究发现，血清同型半胱氨酸水平升高与CKD密切相关,血清同型半胱氨酸水平与eGFR呈负相关^[17]。周云枫和管又飞^[18]发现：终末期肾病患者中总 Hcy 水平较正常人增加 2-4 倍，HHcy 发生率达到 85%-100%。维生素B₁₂和在Hcy代谢中起重要作用，补充叶酸可降低体内Hcy水平。终末期肾脏疾病最常见的死亡原因为心血管事件，一项研究表明，终末期肾衰竭或严重肾脏疾病患者通过补充叶酸使血Hcy水平降低，其主要心血管事件减少15%

^[19]。CSPPT的研究显示，相比于单纯降压治疗，同时补充叶酸（0.8 mg/d）可降低CKD进展风险^[20]。《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》建议可考虑将叶酸常规用于伴高Hcy水平的CKD患者脑血管病的预防（Ⅱa类推荐）^[21]。H型高血压在降压的同时可适当的补充叶酸，可减少心脑血管事件及肾脏疾病发生。

HHcy与高血压有协同作用引起肾脏损伤。长期的高血压可引起肾脏血管动脉内膜增厚、管腔狭窄、肾脏缺血，如果血压仍然未得到控制将导致肾小球纤维化、肾小管萎缩，最终发展为慢性肾病。关于Hcy引起肾脏损伤的机制可能为氧化应激、内质网应激等。①氧化应激：Hcy致病的病理生理机制主要导致氧化应激失衡相关^[22]。在氧化还原过程中，Hcy容易形成氧自由基ROS、超氧阴离子等^[23]，引起足细胞损伤，从而导致肾小球滤过功能受损。Watson等^[24]研究表示, HHcy和高血压可能通过增强氧化应激，降低肾素在足细胞中的表达，从而破坏足细胞的裂隙膈结构，干扰正常的细胞内信号转导，最终协同增加肾小球功能和结构损伤。②内质网应激：内质网应激指的是一种未折叠和错误折叠的蛋白质积累的条件。这些未折叠或错误折叠的蛋白质的积累激活了未折叠的蛋白质反应(UPR)包括UPR应答基因的表达增加，整体蛋白翻译减少，以及蛋白降解的展开。Hcy主要通过影响蛋白质修饰，增加URP基因的表达。内质网应激通过导致足细胞损伤，影响肾小球滤过率，引起肾功能损害。

肾脏是高血压损害的常见靶器官，尤其对H型高血压来说显得格外重要，早期发现与干预对肾功能保护有积极的作用。

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