重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)持续静脉泵注联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究

重组人血管内皮抑制素注射液 (恩度 )持续静脉泵注联合化

疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究

陈庆，陈雪丹

云南省红河州第三人民医院 肿瘤内二科，个旧 661000

【摘要】目的探讨重组人血管内皮抑素( 恩度) 静脉泵入联合窗口期化疗在晚期恶性肿瘤的疗效及安全性。方法 回顾性分析云南省红河州第三人民医院肿瘤内二科 2018年 1 月 至 2021 年3 月收治的 25 晚期恶性肿瘤患者，采用恩度持续静脉泵入联合窗口期化疗。具体方案: 恩度 15mg /m每天持续 24h 静脉泵入， 连续 7d; 在第 4 天窗口期接受化疗，21 天为 1 周期。治疗 2 － 6 个周期，每 2 个周期评价疗效， 每周期记录不良反应。结果 25 例患者均完成至少 2 个周期的治疗，获完全缓解 1 例CＲ( 4% )，部分缓解 11 例PＲ ( 44% )，稳定 11 例SD( 44% )，进展2 例PD ( 8% );有 效 率(RR） 52% ，疾 病 控 制 率（DCR） 92% 。

治疗过程中与恩度相关的主要副作用有窦性心动过速1 例，高血压 2 例，未有严重毒副反应。 结论 恩度静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期恶性肿瘤，近期治疗 4 周期时效率和疾病控制率有明显增高， 不良反应无明显增加。

【关键词】重组人血管内皮抑制素；持续静脉泵注；化疗；晚期恶性肿瘤

重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)是 我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑制素，同时，恩度已被2006年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)推荐为 一线治疗药物。内皮抑素是一种内源性血管生成抑制因子，可抑制血管内皮细胞的增殖，并诱导凋亡。 在体内能有效地抑制新生血管的生成，抑制肿瘤的形成与转移，使已形成的肿瘤消失，并不产生耐药［1］ ；具有靶向明确，毒性反应轻微等优点，目前已广泛用于恶性肿瘤的治疗［2］ 。并取得较好的疗效。恩度用于肿瘤治疗中的有效性和安全性已得到认证。将恩度与化疗药物联合使用，能有效减轻化疗药物的 不良反应。传统用法为化疗第 1 天同时静脉输注 7. 5mg /m2，每次持续 2. 5 － 4h，连 续静脉滴注 14 天。在前期临床试验过程中均取得了良好的有效率和疾病控制率，证实其联合化疗的治疗优势。但恩度用药时间长，需要 14天，给临床带来很大的困扰。可通过优化给药方法及时间以期提高疗效，不增加毒副反应，缩短住院时间[3]。有研究表明恩度联合窗口期化疗有更好的有效率和疾病控制率，但是国内目前尚无大批临床研究报道。本研究基于此，回顾分析自 2018年 1 月 至 2021 年3月我科治疗的患者，采用连续 7 天持续 24h 静脉度15mg /m2，联合窗口期( 第 4 天) 化疗，观察化疗疗效及不反应。

资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2018年1月～2021年3月在红河州第三人民医院接受恩度联合常规化疗的晚期恶性肿瘤患者25例，其中肺癌 15例，胃癌1例，肠癌3例，卵巢癌1例，宫颈癌1例，乳腺癌1例，神经内分泌癌1例，肉瘤1例，恶性黑色素瘤1例。所有入组的晚期恶性患者在接受恩度治疗的同时联合细胞毒药物化疗，观察疗效及患者恩度治疗期间相关不良反应。

1.2 纳入标准

（1）细胞学或组织学确认的晚期恶性实体瘤患者。

（2）必须具有至少一个根据RRECIST 1.1版标准 判断的可评价病灶（在螺旋CT上最长径至少10 mm，普通CT上最长径至少20 mm）。

（3）男性或女性，年龄≥18岁且≤75岁。

（4）ECOG 0-1分。

（5）预计生存期≥3个月。

（ 6 ）血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L并且血小板计数≥75×109/L并 且血红蛋白≥9 g/dL。

（7）肝肾功能正常、心血管功能及心电图基本正常。

1.3 排除标准

（1）恩度治疗前半年内及治疗期间使用影响心脏功能的药物或治疗方式，或具有出血倾向，血栓病史或服用抗凝药物及其他干扰性治疗；（2）具有严重的心血管疾病。

1.4 治疗方法

恩度联合化疗方案治疗。恩度每日的给药选择15 mg/m2 ，先持续静脉泵注恩度3天（90 mg）， 第四天开始化疗，继续恩度泵控4天（120 mg），恩度总用药时间为7天（168小时），完成7天治疗后休息 2周，再继续下一周期治疗；每位患者至少进行2～4个周期的化疗。

1.5疗效评价

按照 ＲECIST1. 1 版标准评价疗效，分为完全缓 解 ( CＲ) 、部分缓解 ( PＲ) 、稳定( SD) 及进展( PD) 。有效率(ＲＲ) 为 CＲ + PＲ，疾病控制率( DCＲ) 为 CＲ + PＲ + SD。毒性反应按 NCI－ CTCAE4.0 版分级标准评价，分为 1～ 5级。

2 结 果

2． 1 近期疗效 25 例患者至少完成 2 个周期化 疗，其中有 4例完成 2 个周期化疗，20 例完成 4 个 周期 化 疗，12 例 完成 6 个 周 期 化 疗。CＲ1 例 ( 4% ) ，PＲ11 例 ( 44% ) ，SD11 例 (44% ) ， PD2 例 ( 8% ) ，RR52% ，DCR 92% 。

表 1

重组人血管内皮抑素静脉泵入联合化疗治疗晚期恶性肿瘤近期疗效

表2

重组人血管内皮抑素静脉泵入联合化疗治疗晚期恶性肿瘤不良反应

3 讨 论

重组人血管内皮抑素（恩度），是我国自主研发并拥 有自主产权的新型血管内皮抑素类似物，可多靶点发挥抗肿瘤血管生成作用，一方面，其可通过特异性的抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移、诱导并促进其凋亡；另一方面，还可以通过调节不同因子的表达及蛋白酶 等的活性，从而发挥抗肿瘤生成及转移的作用。抗肿瘤生成药物高度选择性地作用于肿瘤新生血管，对正常组织的影响较小，在有效抑制肿瘤的同时可以改善肿瘤微环境，增加化疗药物的递送，业已成为化疗增效的重要策略［4⁃5］。恩度传统给药方式为：恩度给药剂量为7.5 mg/m2 ，每天静脉输注3～4 h，连续静脉输注14天，休息1周，在一定 程度上，降低了患者的依从性和生活质量。持续静脉泵入是一种新型的给药途径，在不改变恩度用药剂量及不影响疗效的前提下，通过微量静脉泵，每天24小时持续静脉泵入。已有研究显示，持续静脉泵入可稳定体内的血药浓度，改变药物的毒性反 应，延长血液中药物的保留时间，增加靶组织中的活性成分，有利于提高临床疗效，还可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、克服肿瘤细胞耐药以及发挥免疫调节的作用，提高疗效的同时，还能通过稳定体内药物浓度，减少药物的毒副作用[6-7]。此外，Ning[8]等建立了血管正常化窗口期化疗的肺癌裸鼠模型，显示恩度在治疗后3～6天达到血管正常化，恩度在给药后的第4～6天时联合紫杉醇化疗疗效最好。有研究显示，恩度很可能通过血管内皮生长因子-A和血小板反应蛋白-1之间的平衡调制正常化肿瘤血管和微环境。在血管正常化的窗口期，化疗药物抑制肿瘤生长作用最大。因此本研究在先用恩度使得肿瘤血管趋于正常化后第四天行化 疗，能更好发挥化疗药物最大抑制肿瘤的作用，是基于以上的恩度作用机理。本研究通过持续静脉泵入的给药方式观察重组人血管内皮抑素（恩度）治疗晚期恶性肿瘤患者的毒副反应研究中发现，在使用恩度治疗过程中，持续静脉泵入方式出现不同程度的骨髓抑制、恶心呕吐、转氨升高、血压异常、肝损伤、心律失常等不良反应，与传统短期静脉给药方式无统计学差异，持续静脉泵控组未增加不良反应，不良反应多与化疗药物相关。在心血管方面，持续国内外Ⅰ~Ⅲ期基础及临床试验已有大量报道，心 血管系统相关事件作为恩度最主要的毒性反应，其发生率为仅6.38%，远低于在国外广泛使用的抗血管生成药物贝伐单抗（仅高血压的发生率即为22.4%）。本研究血压异常、心律失常等不良反应与文献报道的传统输注方法相比，无明显差异，亦未增加心血管的毒副反应。在不降低治疗效果的前提下，改变恩度给药方式、缩短治疗时间、提高患者依从性、降低患者经济负担、缩短住院时间是目前临床继续使用恩度必须解决的问题。研究表明， 重组人血管内皮抑素注射液可在室温下稳定保存超过 28d［9］，为 重组人血管内皮抑素持续泵入治疗提供了药物稳定性基础。针对重组人血管内皮抑素不良反应的研究表明， 该药在心血管系统的不良反应主要表现为用药初期轻度胸闷、心悸， 通过对症治疗、减慢药物输注速 度 等 方 式 可 缓 解［10］ 。故通过持续静脉泵入的方式可以减轻重组人血管内皮抑素的不良反应。本研究通过对恩度持续静脉泵入的给药方式治疗晚期恶性患者安全性的临床观察，连续静脉泵入给药途径对晚期恶性肿瘤患者的治疗是安全的，恩度持续静脉泵入的给药途径相较于传统给药方式，未增加恩度毒性反应。应用恩度持续静脉泵入联合化疗治疗晚期恶性肿瘤， 临床操作容易，疗效较为确切，不良反应可控，值得进一步开展大规模研究，将恩度这一抗血管生成药物最大化的受益于广大晚期恶性肿瘤患者。

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作者简介：1.陈庆，男，1971年生，汉族，云南省个旧市人，大学本科学历，主要研究方向，胸部及妇科恶性肿瘤内科综合治疗，邮箱cq7175@qq.com

通讯作者：2.陈雪丹，女，生于1983年，云南寻甸县人，汉族，大学本科学历，主要研究方向为消化道恶性肿瘤的内科治疗，邮箱：klg7175@qq.com。

3.