一例美罗培南致中枢神经系统不良反应的病例分析

赵怀碧，李欣欣，李扎石 ，李国春 通讯作者

西南医科大学附属中医医院静脉用药调配中心， 646000

摘要 目的：探讨临床药师在一例患者使用美罗培南导致中枢神经系统不良反应的发现和处置过程中的作用。方法：临床药师发现一例使用美罗培南后出现神志不清、间断谵妄的不良反应后，利用药学专业知识并查阅相关资料和文献，对该患者出现的不良反应进行干预和用药建议。结果：医生采纳建议，患者中枢神经系统不良反应得以改善。结论：通过1例美罗培南致中枢神经系统不良反应的病例分析，临床药师在不良反应发现和处理中起了重要作用，保证患者用药安全。

关键词 美罗培南 不良反应 临床药师 发现和处置

美罗培南是人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，对大多数革兰氏阳性菌、阴性菌及厌氧菌均有活性。美罗培南主要不良反应有：嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞减少、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、腹泻、腹痛，恶心、呕吐，荨麻疹，注射部位炎症及疼痛等^[1]。其他不良反应包括可改变神经突触传递兴奋性和抑制性的平衡，导致癫痫发生的危险性增高^[2]，有文献^[3]显示美罗培南致头痛、精神异常等中枢神经系统不良反应的发生率为4.9%。本文就1例美罗培南导致神志不清、间断谵妄中枢神经系统不良反应的病例进行讨论分析，对其进行干预，提出用药建议，探讨美罗培南使用的药学监护要点。

1、病例介绍与诊疗经过

1.1病例介绍

患者，男，69岁，身高：175cm，体重：60kg。因“反复咳嗽、咳痰10余年，加重伴心累气紧1周”入院，入院前1周，患者受凉后出现咳嗽，咳少量黄白色粘痰，痰不易咳出，于当地医院就诊，给予头孢他啶抗感染、多索茶碱解痉平喘治疗后症状无缓解，为求进一步治疗，转入我院，入院后诊断为：AECOPD、肺部感染、高血压、肾功能不全。给予解痉平喘、抗感染治疗。

1.2诊疗经过

患者因“反复咳嗽、咳痰10余年，加重伴心累气紧1周”入院，入院后查血生化“尿素氮12.9 mmol/L，肌酐：322μmol/L，血常规：白细胞计数:12.29*10⁹/L、中性粒细胞百分比：89%、C反应蛋白：76mg/L，体温37.7℃，感染指标高，肺部CT提示“肺部感染”，患者老年男性，院外给予注射用头孢他啶抗感染，疗效不佳，此次入院后给予患者沙丁胺醇吸入溶液扩管、布地奈德混悬液解痉治疗，注射用美罗培南1g ivgtt q8h 抗感染。入院第2天患者出现神志不清、间断谵妄，此时细菌培养结果未出，临床药师分析出现此症状不排除感染加重可能，告知医生美罗培南有导致中枢神经系统的不良反应，应严密监测患者意识情况。入院第5天，患者再次出现神志不清、谵妄，停用美罗培南，换为哌拉西林钠他唑巴坦钠。

2、临床药师参与治疗与建议

2.1 不良反应发现和排查

患者使用美罗培南抗感染第2天和第5天分别出现神志不清、间断谵妄，入院第5天，血常规：白细胞计数:10.1*10⁹/L、中性粒细胞百分比:76%、C反应蛋白:54mg/L，体温37.5℃，感染指标下降，体温趋于正常，血流动力学稳定，血压：118/78mmHg，因此患者出现神志不清、间断谵妄不考虑感染加重引起。患者入院后同时使用的药物有沙丁胺醇吸入溶液、布地奈德混悬液、美罗培南。查阅相关文献，沙丁胺醇吸入溶液和布地奈德混悬液无中枢神经系统不良反应的报道，美罗培南引起头痛、精神异常等中枢神经系统不良反应的发生率为4.9%^[3]。因此，中枢神经系统异常为美罗培南已知不良反应。该患者停用美罗培南改为哌拉西林钠他唑巴坦钠，沙丁胺醇吸入溶液、布地奈德混悬液继续使用，未再出现神志不清、谵妄表现。询问家属，患者既往无相关症状，因此，患者出现神志不清、谵妄症状，考虑是美罗培南引起的不良反应。

2.2引起不良反应因素分析

患者入院第5日，查血常规：白细胞计数:10.1*10⁹/L、中性粒细胞百分比：76%、C反应蛋白:54mg/L，体温37.5℃，感染指标下降，体温趋于正常，感染加重引起的中枢神经系统不良反应可能性较小。同时使用的药物有沙丁胺醇吸入溶液和布地奈德混悬液，查阅资料，此两个药无中枢神经系统不良反应报告，询问病人及家属，平日无此症状的出现，综上所述，引起该不良反应可能是美罗培南。

美罗培南主要经肾脏排泄，肾功能减退时，排泄率下降，血药浓度上升，中枢神经毒性的发生率增加^[6]。该患者入院时肌酐：322μmol/L，肌酐清除率：16.2ml/min，因此，引起中枢神经系统不良反应可能是因为肾功能减退，美罗培南排泄率下降，血药浓度上升导致。说明书推荐美罗培南根据肌酐清除率调整剂量，如下表：

针对肾功能不全患者，在使用美罗培南过程中，应根据肌酐清除率调整剂量，减少不良反应，该患者入院时肌酐清除率为16.2ml/min，建议美罗培南剂量应调整为0.5g ivgtt q12h，医生采纳建议。

3. 分析与讨论

3.1 抗感染药物选择

入院第5天患者再次出现神志不清、谵妄症状，临床药师分析很可能是美罗培南引起的不良反应，建议停用美罗培南。一项纳入318例慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者的多中心研究显示，病原学检测阳性者共109例(34.28％)，常见的病原菌有肺炎克雷伯菌(16.94％)、铜绿假单胞菌(16.94％)、鲍曼不动杆菌(11.29％)、肺炎链球菌(8.87％)和金黄色葡萄球菌(7.26％)^[7]。铜绿假单胞菌是AECOPD最常见的非发酵革兰阴性杆菌，具有易定植和多耐药的特点。根据《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识（2019）》^[8]铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮／舒巴坦、庆大霉素、环丙沙星、头孢吡肟、头孢他啶的耐药率<20％。该患者老年男性，慢性阻塞性肺疾病多年，院外已使用头孢他啶抗感染治疗，效果不佳，不排除有耐药菌产生的可能，现患者感染指标下降，体温趋于正常，建议降阶梯治疗，患者凝血功能异常，凝血酶原时间:18.4秒、部分凝血活酶时间:54.5秒，头孢哌酮／舒巴坦导致维生素K缺乏，更易引起出血，因此，建议选择哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗，并根据肌酐清除率调整剂量，医生采纳建议。

3.2美罗培南引起中枢神经系统不良反应的机制及相关性判断

美罗培南出现中枢神经系统不良反应原因可能是：阻止γ-氨基丁酸与受体结合，干扰γ-氨基丁酸神经抑制作用，改变神经突触传递兴奋性和抑制性的平衡，导致癫痫发生率增高^[2]。该患者停用美罗培南，换为哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染后未再出现神志不清等中枢神经系统不良反应的表现。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》^[9]采用的不良反应因果关系判断标准，①用药与不良反应出现有合理时间关系②反应符合该药的已知不良反应类型③停药后，反应消失④再次用药后症状出现⑤无法用原始疾病解释的症状。WHO乌普萨拉监测中心提出的因果关系判断方法(简称为UMC评定法)。UMC法将可疑不良反应的因果关系分成6级，包括“肯定”，“很可能”，“可能”，“不可能”，“待评价”，“无法评价”^[7]。该患者出现神志不清、间断谵妄与美罗培南使用时间相关，停药后症状消失，符合不良反应因果关系判断中的①②③3项，因此患者出现神志不清、谵妄不良反应，很可能是由美罗培南引起。

3.3不良反应防治

临床使用美罗培南时，应个体化给药，用药前详细询问患者是否有中枢神经系统疾病史和家族史，并密切关注患者的肝肾功能情况，根据肌酐清除率调整美罗培南剂量，一旦出现药物引起不良反应，应及时停药并对症处理。

4、小结

通过1例美罗培南致中枢神经系统不良反应的病例分析，对于肾功能不全或合并有中枢神经系统基础疾病的患者，美罗培南更容易引起神志不清、谵妄等中枢神经不良反应。因此，对于肾功能不全或有中枢神经系统疾病的特殊人群使用美罗培南时，临床药师应在用药前详细询问患者中枢神经系统疾病史和家族史，并密切关注患者的肝肾功能情况，根据肌酐清除率调整美罗培南剂量，一旦出现新发或严重的不良反应，应及时减量或者停药，并对症治疗，选择合适的药物治疗。

参考文献

[1]注射用美罗培南说明书（生产厂家：Dainippon Sumitomo Pharma Co，Ltd，核准日期2006年11月12日，修订日期2014年12月30日）.

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1296.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-436X.2019.17.001.

[9]World Health Organization(WHO) ，Uppsala Monitoring Centre.The use of the WHO-UMC system for standardised case causality assessment. WHO［EB/OL］.［2012-6-11］．http://www.who-umc.org /graphics/26649. pdf.