抗腺病毒药物化学研究新进展

抗腺病毒药物化学研究新进展

姜涛、石亚杰、崔攀

正大天晴药业集团股份有限公司 江苏连云港 222000

摘要：腺病毒属于人类急性呼吸道、胃肠道和泌尿道等部位比较容易感染的病原体，在免疫功能低下的人体中甚至可以引发致死性的感染，会给人体的健康性的带来不利的影响。现阶段的临床上还没有有效的特异性抗腺病毒药物，但是在腺病毒致病机制和生物学特征的进一步深入研究背景下，新一代的抗腺病毒的药物靶标及其抑制剂将被陆续发现。

关键词：抗腺病毒药物；化学研究；新进展

引言

腺病毒属于一种非常常见的机会性病原体，很少会在健康的人群中引发起严重性疾病，但是会在艾滋病患者、遗传性免疫缺陷的患者身上有着明显的表现，容易引发较为严重的病症，甚至还会威胁到患者的生命状态。从目前的临床治疗情况来看，还没有能够针对腺病毒感染的特异性药物，因此一般还是采用广谱抗病毒治疗和免疫治疗。

一、病毒吸附抑制剂

腺病毒在吸附的过程中会对病毒表面的纤维蛋白与细胞受体之间的相互识别和相互作用产生重要的依赖，是一个足够有吸引力的靶点。

（一）硫酸唾液酸衍生物NMSO₃

硫酸唾液酸衍生物(NMSO₃)属于一种病毒吸附抑制剂，能够实现与唾液酸化细胞受体一起竞争结合腺病毒颗粒，能够对腺病毒的吸附进行阻止，从而实现与抑制腺病毒血清型的细胞的结合，其有效性和选择性都存在一定的优势。

（二）多价HSA靶向唾液酸偶联物

多价HSA偶联物3~7能够被当做是腺病毒吸附和感染的重要抑制剂，在阻止Ad37与人角膜上皮细胞的结合和感染方面可以发挥出重要的作用，尤其是在价态水平不断增加的背景下，相应的抑制作用更是发挥出了重要的意义。其中Ad37对HCE细胞的结合抑制试验当中可以发现，化合物6可以达到100%的抑制率，而化合物7的抑制活性更是化合物2的1000倍左右。并且后续还继续合成了唾液酸的多价HSA偶联物9~11，这些都证明了多价唾液酸偶联物对腺病毒吸附和感染的重要抑制性作用。

（三）N-酰基修饰唾液酸

从纤维旋钮蛋白与唾液酸内酯的晶体结构出发，唾液酸乙酰胺基是处在一个较大疏水囊当中中，它所发挥出主要作用就是对多价唾液酸偶联物的效果进行有效的提升。同时还会将结构作为主要的基础，将其作为药物化学设计的重要性策略，通过这样的方式来实现对唾液酸的骨架结构的保证。另外，还要通过合成N-酰基修饰的唾液酸衍生物的方式，让化合物与口袋的疏水相互作用可以得以提升，从而进一步对提升其亲和力和药物的功效。

二、病毒侵入抑制剂

腺病毒半胱氨酸蛋白酶所负责发挥的作用主要就是对病毒的衣壳和核心前体蛋白进行处理，通过采用这样的方式来让腺病毒可以更好的进入到宿主细胞的病毒颗粒脱衣壳当中，同时也会参与到细胞骨架蛋白的分裂过程当中，继而出现宿主细胞的裂解，可以说是形成成熟病毒颗粒的重要酶。另外它还不存在人类同源物，因此可以将其看作是腺病毒治疗的理想靶点。

腺病毒蛋白酶对于多种的蛋白抑制剂都具有一定的敏感性，其中包括着木瓜蛋白酶抑制剂和绿茶儿茶素，但是从这些抑制剂的特点来看，对腺病毒蛋白酶的特异性处在较低的水平当中，因此并不适合应用在临床的治疗当中。想要实现对腺病毒蛋白酶抑制剂的有效提升，需要通过高通量筛选的方式来与计算机建模结合在一起，利用虚拟筛选的方式来发现化合物22，这样就具有选择性且不可逆地抑制腺病毒半胱氨酸蛋白酶，这种方式可以作为一种新的先导化合物来进行进一步优化。

三、病毒复制抑制剂

（一）嘌呤核苷酸类似物

1.利巴韦林

它属于一种嘌呤核苷酸类似物，可以发挥出体外抗腺病毒感的活性特征，并且在面对不同亚型的腺病毒时，在活性方面也有一定的差异性，尤其是对C亚型具有最强的活性。对于利巴韦林来说，其血浆浓度方面需要达到EC50的10倍，并且其作用机制大概率上是直接的作用于病毒多聚酶，对其产生抑制性作用。

2.S-2242

它是一种无环嘌呤衍生物，具有比较强的广谱抗DNA病毒活性，其细胞激酶磷酸化效率同样也处在一个较高的水平当中。对于S-2242来说，它具有细胞水平的抗腺病毒复制活性，并且在活性和选择性上都要比西多福韦效果要好。

（二）无环核苷磷酸酯

1.西多福韦

它属于是胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物，能够实现以宿主细胞酶作为基础来生成活性代谢物西多福韦二磷酸酯，它是利用竞争性抑制胞嘧啶整合到病毒DNA链中，通过采用这样的方式来实现对病毒DNA合成的有效，让广谱抗病毒活性可以得到有效的发挥，属于临床治疗中的抗腺病毒感染的首选药物，尤其是在腺病毒感染的早期治疗方面可以发挥出很高的治疗有效率。但是西多福韦作为人体阴离子转运体的底物，它们会被聚集在肾小管的部位当中，让肾脏中的药物浓度都高于其他组织，从而引发较为严重的肾毒性，也会给临床应用带来一定的限制性问题。

2.西多福韦前药

想要对西多福韦口服生物利用度低的问题进行有效的解，就需要进一步的做好药物的研发工作，通过合成多种西多福韦亲脂前药来进行一定的改善。对于腺病毒感染的细胞来说，很多前药的活性都是西多福韦的5~30倍，可以发良好的选择性功效。但是与此同时，西多福韦和环-西多福韦都是经过细胞的胞饮作用来实现缓慢的吸收，因此利用度方面也会存在一定的限制性。

（三）嘧啶核苷类似物

1.卤代司他夫定苯基磷酸化衍生物

这是一种嘧啶核苷类HIV逆转录酶抑制剂，它是在经过核苷和核苷酸激酶作用之后细胞中生成5'-三磷酸盐的形式，其中的核苷激酶活化中所生成的单磷酸盐主要是发挥出限速的重要作用。

2. 5-氨基尿嘧啶类衍生物

(4-苯氧基苄基)5-氨基尿嘧啶类人腺病毒抑制剂，其中可以选择活性最好的化合物40来将其作为是先导化合物，通过这样的方式来进一步的实现结构的优化处理。

3.免疫调节剂

（1）靶向HLA-A2的小分子抑制剂

将腺病毒蛋白E3-19K与人类白细胞抗原(HLA)结合在一起，可以在腺病毒的感染中起到非常重要的作用，对于HLA来说，它属于人MHCI类分子，可以发挥重要的区分作用，尤其会体现在体内的“自身”和“外来”蛋白上。介导T淋巴细胞在裂解的过程中，腺病毒蛋白E3-19K与HLA会产生结合，然后将其保留在Ad感染细胞的内质网当中，通过采用这样的方式来实现对逃逸行为的有效阻断，继而破坏掉HLA的免疫介导作用，并且会引发一系列的胃肠方面和呼吸道方面的疾病。

（2）病毒信号转导调控分子

前苏联药物化学研究中心所研制的盐酸阿比朵尔(75)作为一种抗病毒药物和免疫刺激剂，最初的时候发现它对AdV-7可以发挥出明显的体外抑制作用，并且还在浓度方面存在一定的依赖性。之后再经过进一步的研究之后发现，它对AdV-7并无直接性的杀伤作用，它所发挥的抑制性作用主要是产生在病毒进入到细胞之后的某个环节当中。

结语

总上所述，现阶段临床上的一些非特异性抗腺病毒感染治疗方案在很多方面都存在着不少问题需要优化。就目前的抗腺病毒新药研发来说，所面临的主要问题就是快速发现新的先导化合物，并且要对已经发现且确定的靶点的先导化合物做好分析，设计合成新的衍生，再通过系统化的评价来发现候选药物的方法，让其可以成为抗腺病毒药物的重要研究策略。

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