流动化学在药物合成中的应用研究

流动化学在药物合成中的应用研究

黄静 郭素青

浙江金华康恩贝生物制药有限公司 321000

摘要：在经济的全方位推动下，科学技术不断进步，最近几年，在连续流动化学方面的进展较大，应用水平得到提升，使其成为新兴技术，潜力巨大。由于流动化学性能稳定，安全性较高，同时传热速度理想，并且伴随较高自动化程度，可以完成高效率的在线监测，因此应用广泛。实践证明，在药物合成中，引入流动化学具有一定的前瞻性，意义重大，值得借鉴。

关键词：药物合成；应用；流动化学

引言：流动化学特征显著，依靠泵提供动力，在实际应用中，反应物始终处于流动状态，并在微通道内完成质变，进行高效化学反应。随着应用深入可以发现，流动化学优势突出，特别是在反应参数控制方面的优势，要强于其他方法。采用流动化学，产品质量不断提高，另外，安全性能非常理想，即使高温高压条件下，可靠性同样较高，可以满足各类反应需求，可将手工处理减少，对药物合成帮助较大。

1液-液均相反应

1. 1. 硝化反应

在实际应用中，硝化反应特点鲜明，在反应阶段，会放出大量的热，并且潜伏很多危险，如果控制不当，就会出现爆炸、副反应等。为了控制好硝化反应，确保硝化反应效果，可以基于流动化学，将危险从源头规避。值得注意的是，常规硝化反应试剂性能特殊，腐蚀性强烈，需要辅助专业仪器才能完成。基于这样的前提，耐酸流动合成系统成功研发，应用成果显著，可以完成混合物的细致化处理，和传统合成技术对比，现阶段，应用的流动硝化反应更加理想，选择性较多，并且受环境影响小，即使在高温下，也可以顺利完成硝化反应。接下来就以3-甲基吡唑为例，对硝化过程进行分析，3-甲基-硝基吡唑性能特殊，作为合成原料，在硝化反应中，对温度要求高。温度合理控制下，可以得到硝化副产物，详见图1。

图1 甲基-1-H吡唑硝化反应

在初步硝化反应的基础上，可以选择继续应用流动化学完成接下来的反应，借助流动化学先进性，完成高精度的反应温度控制，找准发烟与硝酸比例，从源头控制化消化反应物，通过精准、科学控制，得到预期产物，最终的硝化反应示意图，如下图2所示。

图2 异丙氧基苯甲醛的硝化

1.2氧化反应

除了硝化反应外，氧化反应同样常见，属于重点把控，针对一些高放热并且活泼性较高的中间体，Swern氧化反应具有极高的可能性，传统的方法，对氧化反应的控制并不理想，采用间歇式合成法，这类方法不仅效率低，而且温度要求严格，温度范围在零下40—80（摄氏度）。而采用流动化学，可以弥补传统合成技术的不足，温度只要达到零下10—20（摄氏度）的范围即可^[1]。并且在反应中，能够完成对中间体的高质量控制，从而合理解决了温控问题，这一优势，是传统间歇合成法不能比拟的。此外，Nef氧化反应同样不容忽视，为了保证氧化的实际效果， 是性能稳定且应用效果较好的氧化剂。在实际应用中，因为反应阶段，会有大量热量发出，因此需要对高放热反应提高重视程度，完成高精度预控，并在此基础上，持续强化反应效果，同时借助高效率的超声波清洗器，完成 的有效清除。

2流程化学的具体应用

2.1维生素K3的合成

在K3的合成阶段，由于K3从某种意义来说，并不是天然化学物质，因此需要人工合成，重金属铬是重要媒介，但是因为合成难度高，如果操作不当，不仅合成效率低，还会造成严重污染。针对这一现象，流动化学被应用，借助光化学反应器，可以精准提炼有效物质，促使萘醌结构化合物高质量合成。研究发现，这一技术成果显著，可以改善毒性试剂，发挥环保节能优势，将整体收益提升。除此之外，在布洛芬药物合成中，也可以应用到流动化学。作为非甾体类抗炎药物，布洛芬在发热和炎症治疗中有着突出贡献。研究发现，在流动光化学的理想环境下，布洛芬药物生产会更加顺畅。通过流动系统的配合，再加上光电反应器的作用，可以实现药物数列重新排布，将药物治疗效果大幅度提升。同时在药品生产阶段，借助光谱仪，完成药品质量监测，可以结合生产条件进行优化分析，找出最佳生产路线，提升生产效率。

2.2伊马替尼的合成

作为一种衍生物，伊马替尼可以按照属性，划分在有效抑制剂药物中，在实际生产中需要进行药品合成，以往的合成工艺，耗资巨大，需要辅助独立反应控制，成本较高^[2]。基于这样的前提，采用流动化学，可以对工艺进行改善，简化合成工艺流程，实现生产线优化，合理减少人为干预，提升反应组溶解效果，最终得到高纯度的产品。除此之外，流动化学可以在线优质完成溶剂交换，并且合成效率较高，只需1d基本上就可以得到高品质的伊马替尼。

2.3拉唑类药物合成

拉唑类药应用广泛，在临床治疗中用药需求非常大，适用于溃疡等疾病的治疗，可有效消除炎症。从某种角度说，该类药物属于质子泵制剂，基于这样的特征，完全可以使用流动化学，简化药品合成流程，降低药品合成成本，将流动化学优势高质量展现。实践证明，采用流动化学可以让拉唑类药物快速合成，比起间歇式合成，优势非常突出，可以减少设备损耗，将合成时间缩短，提升药品质量同时，实现效益最大化。

结论：综上所述，流动化学作用显著，属于新兴技术，已经实现了多领域的融合，其中在药物合成中优势突出，适用于各类有机反应。其核心优势体现在反应体兼容性高，可以搭配组合在线纯化以及监测技术，将药品质量提高。在实际应用中，可以辅助膜分离和色谱技术，缩短药物合成时间。随着应用深入，流动化学前景可观，流动处理能力将日益提升，发展潜力巨大。

参考文献：

[1]朱海华,王晓岗,孟珊珊.连续流动化学在药物合成中的应用[J].化工设计通讯,2020,46(08):208+221.

[2]王春超,李政,孙铁民.流动化学在药物合成中的应用进展[J].中南药学,2019,17(08):1179-1187.

作者简介：黄静（1991.10），女，汉族，杭州建德，现供职于浙江金华康恩贝生物制药有限公司，助理工程师，学士学位，研究方向：化学合成，邮编：321000