急性心肌梗死合并消化道出血的抗血小板治疗

急性心肌梗死合并消化道出血的抗血小板治疗

陈高勇

柳州市柳铁中心医院

【摘要】 目的 通过参与1例急性心肌梗死合并消化道出血患者的治疗，总结抗血小板药物在此类患者中合理使用的经验。方法 临床药师通过查阅相关指南和文献资料，协助医生调整抗血小板治疗策略。结果 根据患者的实际情况，对抗血小板药物进行停用和重新恢复使用，患者急性心肌梗死和消化道出血治疗好转。结论 对于急性心肌梗死合并消化道出血患者的抗血小板治疗，应根据具体情况，平衡获益和风险，采取个体化治疗。

【关键词】 急性心肌梗死；消化道出血；抗血小板药物；临床药师

Antiplatelet therapy in patients with acute myocardial infarction complicated with gastrointestinal bleeding

CHEN Gao-yong¹，LI Yong² (1. Department of pharmacy, LiuZhou Municipal Liutie Central Hospital, Liuzhou 545007, China; 2. Department of pharmacy, Wuhan Puai Hospital, Wuhan 430030, China)

ABSTRACT OBJECTIVE: To summarize the experience of using antiplatelet drugs by participating in a case of acute myocardial infarction complicated with gastrointestinal bleeding. METHODS: The clinical pharmacists assisted physicians to adjust antiplatelet therapy by investigating related guidelines and literature. RESULTS: According to the patient’s actual situation, the antiplatelet drugs were discontinued or again used, and the patient was successfully treated finally. CONCLUSION: Antiplatelet therapy for patients with acute myocardial infarction combined with gastrointestinal bleeding should be inpidualized according to the specific conditions.

KEYWORDS Acute myocardial infarction；Gastrointestinal bleeding；Antiplatelet drugs；Clinical pharmacist

近年来，随着人们生活方式的转变、生活压力的增大以及饮食习惯的改变等，心血管疾病的发病率逐年上升，尤其是急性心肌梗死（AMI），其发病急骤，进展迅速，严重威胁到患者的生命安全。AMI是急性冠状动脉综合征（ACS）的一种。临床上AMI并发消化道出血并不少见^[1]，AMI患者在治疗上需要介入、溶栓和充分的抗凝，以尽快恢复冠脉的正常供血^[2]，而消化道出血的患者常需中断双重抗血小板和抗凝治疗。这两种疾病在治疗方式的相互矛盾，给临床上AMI合并消化道出血患者的治疗提出了严峻的挑战。本文通过对1例急性NSTEMI合并消化道出血患者的治疗进行分析，希望可以为临床上治疗此类患者带来启示。

1 病史摘要

1.1 病例介绍

患者，女性，82岁，因“咳嗽、咳痰、喘气4天”于2018年2月23日入院。患者自述于入院前4天搬新居后开始出现咳嗽、咳痰、喘气不适，痰液为白色脓痰，喘气在休息时尚好，但轻度活动即感气促加重，无明显发热、胸闷、胸痛、恶心、呕吐、头昏、头痛、黑曚、晕厥、返酸、恶心、夜间阵发性呼吸困难等不适，未行特殊处置，上述症状持续不缓解，遂至我院急诊就诊，急诊以“咳喘待查”收住院治疗。患者既往有慢阻肺病史；有高血压病史，长期服用“缬沙坦胶囊（进口）、硝苯地平控释片（进口）”降压治疗，自诉血压控制在150/90mmHg左右；有冠心病史，长期服用“阿司匹林肠溶片（进口）、阿托伐他汀钙片（进口）”治疗；有变应性皮炎病史；否认糖尿病病史；否认吸烟、饮酒史；有磺胺类药物过敏史，具体不详。入院查体：T 36.8℃，BP 180/95mmHg，P 101次/分，R 20次/分，双肺呼吸音粗，可闻及少许干性啰音，双下肢轻度水肿，余未及异常。入院诊断：1、咳喘待查：哮喘急性发作？肺部感染？ 2、慢性阻塞性肺病 3、高血压病3级 极高危 4、冠心病 缺血性心肌病 心功能Ⅲ级 5、变应性皮炎。

1.2 主要治疗经过

入院后即根据症状、体征予抗感染、解痉平喘、祛痰止咳、利尿、抗心肌缺血、抗血小板、营养心肌、降压和护胃等对症处理，并完善各项相关检查。入院2小时后接到检验科危急值报告：cTnI 3.46ng/mL。查看患者，患者未诉明显胸闷胸痛不适，急查床边心电图示胸前导联ST段压低，考虑NSTEMI，立即予吸氧、心电监护及抗栓治疗，并建议患者行紧急侵入治疗，但患者拒绝，遂继续保守治疗。第3天患者BP 100/59mmHg，大便隐血试验+++，床边心电图示窦性心律、非特异性ST段与T波异常；第4天患者BP 98/58mmHg，复查cTnI为2.39ng/mL，血常规示RBC 3.16×10¹²/L，Hb 95.00g/L，予停用抗凝药。第5天患者出现血便，考虑为消化道出血所致，予静脉滴注PPI、补液、停用包括抗血小板药物在内的所有口服药以及禁食、禁水等处理；24h后复查cTnI为1.029ng/mL，血常规示RBC 3.18×10¹²/L，Hb 96.00g/L，患者未再发生血便，亦无明显胸闷胸痛不适，予恢复抗血小板治疗。第12天患者咳嗽、咳痰、喘气好转，无明显胸闷胸痛及腹痛不适，查体：BP 120/65mmHg，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。患者病情好转并稳定，予以出院。患者住院期间重要的临床信息和治疗经过见图1。

图1 患者住院期间重要的临床信息及治疗时间轴

2 分析讨论

2.1 AMI的治疗

非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）包括不稳定型心绞痛（UA）和非ST段提高型心肌梗死（NSTEMI），它的处理旨在根据危险分层采取适当的药物治疗和冠状动脉血运重建策略，以改善严重心肌耗氧与供氧的失平衡，缓解缺血症状，稳定斑块、防止冠状动脉血栓形成发展、降低并发症和病死率。NSTE-ACS的药物治疗方案包括抗心肌缺血治疗、抗血小板治疗、抗凝治疗以及他汀类治疗。该患者入院时已使用抗心肌缺血药（单硝酸异山梨酯缓释片、缬沙坦胶囊、硝苯地平控释片）和他汀类药物（阿托伐他汀钙片）进行治疗，故当其发生急性NSTEMI时，应完善抗血小板的强化治疗以及抗凝治疗。关于抗血小板治疗，《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南（2016）》建议^[3]：（1）无论采用何种治疗策略，所有患者均应口服阿司匹林首剂负荷量150-300mg（未服用过阿司匹林的患者）并以75-100mg/d的剂量长期服用；（2）除非有极高出血风险等禁忌证，在阿司匹林基础上应联合应用1种P2Y12受体抑制剂，并维持至少12个月，选择包括替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mg、2次/d维持）或氯吡格雷（负荷剂量300-600mg，75mg/d维持）。

该患者在明确诊断急性NSTEMI后给予的负荷剂量阿司匹林和氯吡格雷分别为200mg 和75mg，考虑到其在入院时已服用过100mg阿司匹林，故再追加服用200mg阿司匹林合理，但氯吡格雷只给予75mg的负荷剂量达不到强化双联抗血小板治疗的要求，也不符合指南推荐，临床药师建议用将氯吡格雷剂量增至300mg，但医生未采纳。

2.2 AMI合并消化道出血的抗栓治疗

2.2.1 AMI合并消化道出血的病理生理机制

AMI是由于冠状动脉急性、持续性的缺血缺氧引起心肌坏死，从而严重影响心脏射血功能和全身供血的一种内科危急重症。消化道出血也是一种常见的可以危及生命的内科危急重症。相关研究表明，AMI容易并发消化道出血，其机制为：（1）冠心病患者长期服用的抗血小板药物阿司匹林或氯吡格雷具有致使消化道损伤的副作用，当发生AMI时，必要的溶栓、抗凝及强化的抗血小板治疗使消化道出血风险进一步增加。（2）AMI后心功能下降、血流动力学不稳定造成的消化道黏膜应激和血液灌注减少，加上患者原本就比较差的凝血功能以及可能存在的肠系膜动脉粥样硬化，使AMI发病后易出现消化道出血^{[4, 5]}。（3）AMI后心脏泵衰竭或恶性心律失常，导致体循环低血压、外周灌注不足，机体为保证大脑、心脏灌注，通过调节肠系膜动脉收缩使胃肠道血流减少，而胃肠粘膜恰恰对低灌注非常敏感，在这种情况下很容易出现胃肠粘膜缺血、糜烂以致出血^[1]。

AMI可引起消化道出血，消化道出血亦可引发AMI或无症状的心肌缺血。消化道出血亦可引起AMI的机制为^{[1, 6]}：（1）消化道出血所致的血压降低、血容量下降、血红蛋白数量减少和携氧能力下降，将导致心肌灌注和氧供减少，并反射性引起交感神经兴奋，致使心动过速，心脏负担增加，从而进一步加重心肌缺血缺氧；此外，交感神经兴奋引起的冠脉收缩也将会增加原有冠脉内不稳定斑块破裂的风险。（2）发生消化道出血后抗栓药物的停用、垂体后叶素等止血剂的使用以及输血等治疗增加心肌缺血的发生。（3）大量失血后凝血系统被激活，凝血功能增强是导致血栓形成的重要因素。

2.2.2消化道出血时抗血小板的取舍

治疗第3天，患者大便隐血试验（+++），提示可能有消化道出血。对于有消化道出血风险的AMI患者，需要权衡利弊并通过评估获益和风险来决定是否停用抗栓药物。目前指南^[3]较为推荐应用GRACE评分来对NSTE-ACS患者的缺血风险进行评估，而出血风险评估推荐应用CRUSADE评分。患者GRACE评分越高，其缺血风险越高；同样的，CRUSADE评分越高，说明出血风险越高。通过借助配套软件进行计算，该患者GRACE评分为147.3分，CRUSADE评分为53分，说明其缺血风险及出血风险均很高，但由于除隐血试验（+++）外，该患者目前并无其他严重消化道出血情况，故认为其继续抗缺血治疗可能获益更大，遂继续予抗栓治疗，同时严密监测和防止发生出血。

由于患者具有极高的出血风险，所以尽管在第4天时停用了抗凝药物，但其在第5天时还是并发了消化道出血。对于AMI合并急性消化道出血，其治疗的总的原则是^[7]：多学科合作共同商讨；平衡获益和风险以决定是否停用抗血小板药物；大剂量静脉应用PPI；必要时输血或内镜下止血。一般来说，如果患者仅表现为消化不良症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药；如患者发生活动性出血，常需停用抗血小板药物直到出血情况稳定。具体到本例患者来说，其复查的cTnI虽仍然比较高，但较入院时已明显下降，且其无明显胸闷胸痛不适，说明其心肌梗死在缓解；而便血说明其处于活动性消化道出血中，血压、血红蛋白、红细胞计数较前下降，并且血红蛋白下降超过了3g，说明其此次消化道出血属于大出血事件^[8]。显然，相较血栓风险而言，患者出血风险更高，故在第5天时予停用抗血小板药物，同时给予禁食、禁水、静脉滴注PPI和补液等对症处理。

2.2.3消化道出血后重启抗血小板治疗的时机

在患者发生消化道出血后，经过积极处理，其便血停止。24h后（治疗第6天）复查cTnI为1.029ng/mL，血常规示RBC 3.18×10¹²/L，Hb 96.00g/L，查体无明显腹痛不适，Bp 110/65mmHg。临床药师建议恢复抗血小板治疗，原因分析如下：

根据《抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议(2016·北京)》^[9]：抗栓治疗患者消化道出血稳定后，应该尽快恢复抗栓治疗，治疗时机应个体化处理，充分治疗下l周可能是合理的选择。《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版)》^[7]指出：对于当严重消化道出血威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物，停药3-5d后，如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危风险的患者。此外，有文献^[10]推荐，AMI合并严重消化道出血的患者，可停用阿司匹林和氯吡格雷24h，以后根据胃镜检查、血色素变化及黑粪减少情况等判断是否继续出血，如仍然出血，继续停用阿司匹林和氯吡格雷，直至出血停止再逐步恢复阿司匹林和氯吡格雷的应用，一般1-2d内可恢复氯吡格雷，如仍有出血可适当延迟；根据粪潜血是否阳性最好在1-2周内恢复阿司匹林的应用。由此可见，不论是专家共识还是相关文献资料，均推荐消化道出血患者在至少停用氯吡格雷1天和阿司匹林3-7天后尽快恢复使用。至于为何阿司匹林需要停用更长的时间，可能一来是因为其消化道损伤作用更强^[11]，过早恢复使用容易致使消化道出血再复发，二来是因为其对血小板功能的抑制作用可长达3-5天^[1]，在此期间停用并不影响其抗血栓的作用。当然，在临床实际工作中，根据患者的具体情况，也可在必要时24h后即恢复抗血小板治疗。

本例患者的实际情况是：消化道出血24h后复查cTnI虽较前有所下降，但仍然较高，说明其发生心肌梗死风险仍然很大；未再发生便血，无明显腹痛不适，红细胞、血红蛋白无明显下降，血压平稳，说明其出血情况基本稳定。从患者的情况可知，相较于规避再次消化道出血风险，预防再次心肌梗死获益更大，故临床药师建议重启双联抗血小板治疗，医生采纳临床药师的建议，恢复常规剂量的双联抗血小板治疗。然而，在治疗第10天时患者大便隐血（++++），说明其消化道出血是在加重的，这提示我们：AMI合并消化道出血的患者在24h后恢复双联抗血小板治疗时，或许减量使用抗血小板药物比较合理。

3 小结

当AMI合并消化道出血后，病情变得十分复杂，治疗起来非常棘手。通过对本例患者治疗的参与，临床药师总结如下：（1）AMI时典型的胸痛特征是持续性或者间歇性的胸骨后压榨性疼痛，并且向左上臂（双上臂或右上臂少见）、颈或颌放射，而不典型的表现包括上腹痛、类似消化不良症状和孤立性呼吸困难；不典型胸痛常见于老年人、女性、糖尿病和慢性肾脏疾病或痴呆症患者^[3]，在临床诊断中要多加注意，避免漏诊、误诊或延迟诊断。（2）AMI容易并发消化道出血，消化道出血亦能引起AMI。当发生AMI合并消化道出血时，应根据患者的具体情况，平衡获益和风险，采取个体化治疗，如出血风险更大，则停用抗栓药，反之则继续抗栓治疗。（3）关于AMI合并消化道出血的患者该何时恢复抗血小板治疗的问题，通过对本例患者治疗过程的参与以及对相关文献资料的复习，我们认为采取以下措施可能是合理的：经过停药和相关治疗后，24h内未再发生出血，且血流动力学稳定，可先恢复氯吡格雷，然后根据情况在3-7天后恢复阿司匹林；如在24后必须恢复双联抗血小板治疗，建议减少双抗的使用剂量。

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