浅谈药品上市持有人的药物警戒工作

浅谈药品上市持有人的药物警戒工作

王飞

海南天煌制药有限公司 571126

摘要：目的 依据《药物警戒质量管理规范》浅谈药品上市持有人的药物警戒工作内容。方法 简要介绍药物警戒体系的历史进程，于我国药品行业的重要性。梳理药品上市持有人开展药物警戒工作体系架构的建立及重点。工作重点主要包含监测数据收集和数据质量、风险识别与评估、药物警戒计划。结论 药品上市持有人建立药物警戒体系是应尽的责任和义务，应以切实的行动推进我国药物警戒的良性发展，保障人民群众的用药安全。

国家药监局2021年新发布的《药物警戒质量管理规范》第三条规定，药品上市持有人（以下简称“持有人”）和申办者应当建立药物警戒（PV）体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应（ADR）及其他与用药有关的有害反应。以上规范将于2021年12月1日实施，填补了上市后药品安全监管的一项空白，可见PV在我国药品行业的举足轻重。1974年，法国人首先创造了“PV”的概念。1998年3月我国正式加入WHO国际药物监测合作计划，成为第68个成员国，并定期向WHO中心报送不良反应报告^[1]。2007年11月在我国北京隆重召开了第一届《中国PV研讨会》，此次会议加强了各界医药工作者对PV的理解和认知，也正式拉开了我国PV体系逐步完善的序幕。近年来我国PV法规的相继出台和相应指南的日臻完善，为持有人在完善自我体系上指明了方向，以适合中国国情的方式指引着持有人如何高效监测、识别、评估和控制，使上市后药品逐步做到风险最小化，从长远来看将PV建设作为重中之重，其产生的利益不可估量。接下来对持有人针对PV方面工作进行分析、介绍。

1. 组织机构的建立

建立职责明确的、履行警戒监管职能的组织机构以及利益相关方之间的良好沟通，是PV能够顺利执行的先决条件。持有人可建立合理的组织机构，如药品安全委员会。该组织机构最好应包含持有人的法定代表人在内，保证重大事件发生时公司重要领导人能参与其中，并对重大事情发生的决策具有权威性。还应包含PV负责人、PV部门及注册部、研发部、医学事务部、临床研究部、药理学部、流行病学部、市场部等。保证以“责任到人，任务明确”的方针合理化建设PV组织机构。

2. 药物警戒部门的工作确立

组织撰写PV部门的主体文件，包括组织机构架构、各部门职责、架构关系、架构人员，人员要具体至某人；主要负责人、专职人员及兼职人员的个人信息登记，且主要负责人应于国家不良反应中心登记、专职人员应于省不良反应中心备案；开展PV活动的信息化工具和系统的描述；PV质量目标，质量指标，接受内审和外审情况、改进情况及完成情况的相应管理等；管理制度和操作规程；若公司对该PV部门工作进行委托，应遴选具备相应能力的受托方，明确委托双方的义务和责任，明确委托事项，委托方对受托方做好审核与检查工作。

正确合理性的建立操作规程可保证PV部门的标准化运行，应依照我国出台的相关法规及指导性文件建立。操作规程可包括但不限于以下内容：1.个例ADR报告处理；2.药品群体不良事件处理；3.境外发生的严重ADR处理；4.定期安全性更新报告、定期获益风险评估报告；5.药品重点监测；6.药品安全性信号检测；7.药品聚集性信号监测与处理；8.说明书更新程序；9.对于药品监管机构提出问题回复程序；10.处理医学咨询和投诉程序；11.文献检索程序。12.风险识别及评估；13.数据处理程序；14.资料存档；15人员及培训的具体实施；16.风险控制措施；17.PV计划。

3. 药物警戒应落实的工作重点

3.1监测数据收集和数据质量

广泛的数据收集和有质量的数据才能更好的支持PV活动。现阶段我国持有人的数据来源大多来自医疗机构。医疗机构的上报也只是涵盖了持有人上市并被应用药品产生不良事件（AE）的一部分，持有人还应自我建立数据收集途径，途径可包括药品经营单位、学术文献、上市后相关研究、持有人自行建立的互联网报告渠道、电话投诉等，以提高监测数据的总体数量。

持有人收集到的AE必须包括可识别的患者、可识别的报告人、怀疑药品、ADR，同时也应尽最大努力全面获知相关信息，并且保证信息的真实性、准确性。对于国家局反馈的ADR，持有人应默认为真实，且应通过随访等方式完善内容进行上报，以保证监管数据的总体质量。

3.2风险识别与评估

风险管理为PV环节中的核心，风险管理离不开信号的发现。根据国际医学科学组织理事会（CIOMS）的定义，药物安全信号是指通过一个或多个途径（包括临床观察和试验）获取的表明某种干预治疗和某个事件或某组相关事件之间可能存在新的因果相关性，或揭示已知相关性新方面的不良或有益信息^[2]。信号管理的过程如下：

3.2.1信号检测

发觉潜在的信号可分为两种方式分别为定性信号检测和定量信号检测，信号检测应遵循全面性。

定性信号应遵循的原则包括：任何一个潜在信号的发现均需观察整个数据库，如相关性信号的汇总分析；文献查找应加大范围，如以药品作用机制命名的导致类似不良反应出现的文献；需引起重视的敏感信号。

定量信号是基于PV安全性数据库建立的数据算法，其方法主要包含比例报告比、报告比值比、经验贝叶斯几何平均数。

定量信号检测的选用应有庞大的数据累计作为基础，对于大部分持有人来讲定性信号检测较为适用。信号检测频率也应与持有人所持药品类型相适应，如创新药，改良型新药，省级及以上相关监管机构重点关注的品种等，应增加信号检测频率。

3.2.2信号分析

持有人应及时对经验证并确认的信号开展分析评估。持有人可从以下方面分析评估信号的特征：报告数、报告来源和医学证实的比例、人口统计特征、单个病例的回顾分析、既往史和现病史、药品储存条件、药品配制环境、生物学和药理学关系的合理性、用药多久发生的AE、严重性及严重程度、合并用药、是否需要治疗、AE转归情况，去激发和再激发、报告者对相关性的评价等，同时结合文献检索收集，使得数据分析全面化。

持有人应对信号进行优先级判定，对于具有重要公共卫生影响、对患者治疗不利或可能会影响产品获益-风险平衡的信号应优先评估。

最终依据分析，评估信号，信号的结果可能分为信号被拒、信号进一步评估或继续监测、信号确认。

3.2.3行动建议

持有人对确认的信号可实施相关行动，以便保证风险最小化。风险最小化措施以预防或减少已知风险为目的，包括常规措施和额外措施两种^[3]。常规最小化措施包括修改产品说明书、标签；包装说明书；包装规格；产品的法律状态等方式。其中说明书的更新，需要有文件支持，表明说明书修改的理由和证据。额外最小化措施包括与医护人员的沟通，其表现为致医生信函、向医生的定期宣传等；限制使用，其表现为限制处方用量、只允许指定人员开具药品、限制销售单位等；生产限制，其表现为剂型低剂量、限制包装、颜色形状的特殊性等；需要紧急控制的，可采取暂停药品生产、销售及召回产品等措施。

3.3药物警戒计划

持有人应对发现存在重要风险的上市药品，做出PV计划书面文件，主要描述药品安全性特征以及如何管理药品安全风险，且应及时更新，以保证上市药品的安全性使用。

综上，药品上市持有人依据《药物警戒质量管理规范》建立健全的警戒体系是应尽的责任与义务，应以切实的行动推进我国PV的良性发展，保障人民群众的用药安全。

参考文献：

1. 祝眉娜.我国药物警戒体系建设的研究[D].沈阳药科大学,2008:16

2. 孙骏, 王佳域, 柳鹏程, 于丹丹, 王敏娇, 沈梦秋. 我国药品上市许可持有人药物警戒职责分析[J]. 中国药物警戒, 2020, 17(10): 681-687.

3. 柳鹏程, 王佳域, 陈锦敏, 王敏娇, 沈梦秋, 李明. 欧美药物警戒政策研究及对我国的启示[J]. 中国药物警戒, 2020, 17(12): 877-882.