免疫细胞在系统性红斑狼疮妊娠中的改变

免疫细胞在系统性红斑狼疮妊娠中的改变

陈科

陕西省西安市空军军医大学第一附属医院急诊科 710032

[摘要]系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一类以血清中出现多种自身抗体，累及多个组织脏器的慢性自身免疫系统疾病。疾病给妊娠期母婴带来多种潜在风险，属于高危妊娠，随着医疗水平以及对疾病认识的提高，妊娠结局得到了极大的改善。当前SLE发病机制与妊娠的关系尚不明确，免疫平衡在妊娠中发挥重要作用，先天性免疫和适应性免疫在其中均有所改变，本文重点归纳SLE患者妊娠期间免疫细胞变化，并阐述其在这一特殊生理过程中的作用。

[关键词]系统性红斑狼疮；妊娠；免疫细胞；发病机制；综述

Changes of immune cells in pregnancy with Systemic lupus erythematosus

[Abstract] Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disease with multiple autoantibodies in serum, involving multiple tissues and organs. The disease brings a variety of potential risks to mothers and infants during pregnancy, which belongs to high-risk pregnancy. With the improvement of medical level and awareness of the disease, the pregnancy outcome has been greatly improved. At present, the relationship between the pathogenesis of SLE and pregnancy is not clear. Immune balance plays an important role in pregnancy, in which both innate immunity and adaptive immunity have changed. This paper focuses on the changes of immune cells in patients with SLE during pregnancy and their role in this special physiological process.

[Keywords] Systemic lupus erythematosus; Pregnancy; immune cells; Pathogenesis; Review

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统自身免疫病，好发于育龄期女性。基于早期确诊以及生存率的提高，使得SLE患者妊娠成为可能。随着时间的推移，尽管结局有所改善，大多数情况下患者都可以成功地活产，但SLE仍然是妊娠的高危因素。与健康人群相比， SLE女性患者的母婴结局依然较差。随着研究不断深入，人们对疾病的认识也在改变，本文着重阐述免疫细胞在SLE妊娠期间的变化情况，及其在这一特殊生理过程中的作用。

1. SLE合并妊娠特点

   1. 流行病学特征

来自不同种族、不同地区的流行病学资料显示，SLE男女患病率之比约为9～13∶1；我国SLE患病率约为(30.13～70.41) /10万人，以女性多见，尤其是20～40岁的育龄期女性。性别、种族和诊断年龄对系统性红斑狼疮的临床病程和治疗有相当大的影响。由于系统性红斑狼疮最常在育龄期被诊断，该病带来的医学和心理社会挑战使计划生育和怀孕变得复杂化。SLE在妊娠期给母婴带来多种潜在风险，包括疾病发作、先兆子痫、自然流产、宫内生长受限和早产等。一项上海仁济医院的对照研究数据表明^[1]，SLE妊娠期高血压风险(OR =2.60,95% CI 1.60～4.22)，子痫前期风险(OR=3.23,95% CI 1.88～5.55)、未足月胎膜早破风险(OR=2.50,95% CI 1.37～4.55)、胎儿丢失风险(OR=6.79,95% CI 2.89～15.92)、小于胎龄儿风险(OR=1.84,95% CI 1.04～3.28)、早产风险(OR=3.18,95% CI 2.12～4.77)、剖宫产儿风险(OR=4.19,95% CI 2.82～6.22)均显著高于对照组，表明SLE显著增加孕产妇不良妊娠结局的风险。

1. 2. 临床特点及产后结局

SLE以多系统受累为主要特征，临床表现多为感染、皮肤红斑、关节病变以及肾脏等多个器官损害。SLE妊娠包括妊娠期首发SLE和孕前已经确诊的SLE。以肾脏损伤和血液系统受累为主，而其他症状相对不明显。妊娠期首发SLE主要发生于妊娠早期或中期，主要以血液系统受累为特征，通常会比既往SLE妊娠活动期患者产生更严重的不良结局。患有抗磷脂抗体或抗磷脂综合征和狼疮性肾炎的妇女是并发症的高危人群。妊娠期并发症可以分为母体受累和胎儿（新生儿）受累，母体受累主要包括狼疮发作、肾功能恶化、子痫前期和血栓性事件，胎儿（新生儿）受累包括流产、早产、宫内生长迟缓（IUGR）和新生儿狼疮综合征。

2. SLE妊娠期免疫细胞的变化

妊娠过程中存在着特殊的免疫平衡，机体在保持对胎儿免疫耐受的同时，也保持宿主本身对病原体的防御机制，维持妊娠过程中所需的免疫反应。这种免疫系统平衡的改变，可能是导致SLE活动性的原因。SLE合并妊娠的发病机制尚不明确，Lateef和Petri^[2]指出，SLE在妊娠期间的活动性是不良妊娠结局的最强预测因子。由于妊娠过程被认为是半同种异体的移植过程，妊娠期间母体免疫系统改变可能是造成SLE活动性增加的根本因素。

1. 1. T细胞

      1. Th1/Th2细胞

Th1/Th2在妊娠母体中保持相对平衡状态，以维持妊娠母胎之间的免疫耐受。主流观点认为“Th1/Th2平衡”影响孕妇对胎儿的耐受性，妊娠引起了母体免疫系统向Th2而不是Th1转变^[3]。有研究表明^[4]，在SLE患者中，Th1/Th2细胞因子血清水平比值在妊娠过程中与健康孕妇相比降低不明显，平衡向Th1方向改变。多种因素参与平衡的改变，Priyanka Verma^[5]等发现，性激素在调节Th1/Th2细胞因子平衡中起着关键作用，在早期流产患者中雌激素（E2）和孕酮（P4）与Th1/Th2免疫具有相关性，E2和P4是Th2细胞的有效诱导因子，水平下降可以提高Th1细胞相关因子的水平。然而，妊娠并非严重依赖于这种平衡改变，有研究显示在动物模型中，关键性Th2细胞因子白细胞介素10（IL-10）缺乏也观察到正常怀孕现象^[6]。一些免疫学家认为，虽然单独产生Th1或Th2细胞因子可以预测和反应预期的结果，或解释自身免疫疾病的发病机制，仍然有部分自身免疫疾病动物模型中的效应无法解释^[7]。

1. 1. 2. Treg细胞

目前关于SLE合并妊娠发病机制的主要研究集中在Treg细胞。Treg细胞分泌IL-10、TGF-β等细胞因子，在调节免疫系统和维持自身耐受性方面起着重要作用。Treg通过两种不同的途径分化：胸腺产生的tTreg或外周途径(或胸腺外)产生的pTreg(有时称为诱导性或iTreg)。tTregs的功能是抑制自身免疫，而pTregs的作用是控制对包括细菌和过敏原在内的传统抗原的免疫反应。现有证据表明，Treg细胞在妊娠母体中的增加是由父系抗原驱动的，妊娠时pTregs识别父系抗原，同时抑制母系免疫效应细胞^[8]。在正常妊娠中，Treg细胞通过抑制IL-2产生、抑制CD4⁺和CD8⁺T细胞增殖和抑制APCs功能产生免疫抑制作用，以维持母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠前三个月，观察到大量Treg细胞聚集在蜕膜中，通过干预Th1介导的炎症反应以保护胎儿生长^[9]。有研究认为^[10]，系统性红斑狼疮患者的Treg细胞数量减少，Treg细胞数量与疾病活动的临床指标呈负相关。Treg细胞作为抑制炎症因素，使母体产生免疫耐受，与妊娠期间母体组织内胚胎细胞增加有关，SLE患者Treg数量减少导致胎盘组织发育不良，进而导致妊娠并发症，如先兆子痫和自然流产。

1. 1. 3. Th17细胞

Th17细胞作为CD4⁺ T细胞的一个亚群，其特征是表达促炎细胞因子IL-17、IL-23等。体外实验中，细胞因子TGF-β1和IL-6可以激活原始T细胞分化为Th17^[11]。Th17细胞具有一定的可塑性，Th17细胞产生的白细胞介素17（IL-17）常出现在自身免疫性疾病的组织炎症部位，是自身免疫性组织损伤的主要驱动因子。Th17细胞具有促炎作用，作用于多个部位包括妊娠期间的胎盘和生殖道内，诱导炎症反应促进B细胞类别转换，放大中性粒细胞反应，激活屏障上皮细胞并产生抗菌肽等，参与妊娠相关的病理过程，包括反复流产和先兆子痫。有报道称，在反复流产患者的外周血和蜕膜中Th17细胞比例和IL-23浓度均高于正常妊娠组^[12]，先兆子痫患者外周血和蜕膜中IL-6、IL-1β和IL-23水平均显著高于正常妊娠组^[13]。由于妊娠过程被认为是一种特殊的半同种异体移植过程激活免疫系统，使SLE患者体内Th17细胞活化同时释放细胞因子，SLE的活动与不良妊娠结局密切相关。Jilin Ma^[14]等观察到Th17或Treg细胞单独与SLE发展无关，然而他们的比例在系统性红斑狼疮患者中显著改变，并疾病的严重程度密切相关。也有研究发现^[15]，Treg细胞在特殊情况下可以分化为Th17细胞。因此有假设认为，由于妊娠过程这种特殊的情况，Treg细胞向Th17细胞分化造成了比值的变化，从而引起疾病活动。

1. 2. B 细胞

妊娠的特点是B淋巴细胞大量减少，并伴有对感染性物质的反应性降低。大量研究证实，妊娠过程中B细胞在增殖及亚型转换、抗体产生、细胞因子水平改变以及调节其他免疫细胞方面都起到关键作用。通过产生保护性抗体来对抗父性抗原，在妊娠期间建立耐受环境。FETTKE F等^[16]认为，异常的B细胞活动与产科病理有关。而SLE是以B细胞产生大量自身抗体为特征对自身造成损伤，SLE不良结局通常与抗磷脂抗体(aPL)、抗SSA/Ro和/或抗 SSB/La抗体有关

^[17]，有研究表明，B细胞耗竭疗法对于难治性SLE妊娠患者有效，可以使其成功妊娠^[18]。调节性B细胞(Bregs) 通过细胞因子白细胞介素10(IL-10)抑制促炎反应维持正常妊娠，而SLE中Bregs的调节能力受损。

1. 3. NK细胞与巨噬细胞

先天免疫在SLE妊娠中也起到发挥作用，自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞，构成了蜕膜免疫细胞的大部分，这些细胞不仅有助于免疫调节，而且还通过促进滋养细胞募集和血管生成来帮助建立胎盘。越来越多的证据支持NK细胞在不良妊娠中发挥作用，NK细胞通常与不孕症/反复流产关系密切，免疫系统有助于胎盘发育和功能所必需的组织重塑，子宫NK细胞（uNKs）能够促进滋养层细胞迁移和螺旋动脉发育的特殊作用。而过度的蜕膜NK细胞（dNKs）能够导致胎盘损伤造成流产，可能与中性粒细胞外陷阱（NETs）有关^[19]。SLE妊娠时产生的I型干扰素激活NK细胞，增强细胞对胎盘组织的杀伤作用。巨噬细胞是单核细胞分化产生的白细胞，几乎存在于人体的所有组织中,主要分为经典激活型（M1）和交替激活型（M2）。它们在妊娠中起着至关重要的作用，除了在蜕膜中作为主要抗原呈递细胞外，还积极参与妊娠早期的滋养层侵袭、组织和血管重塑。研究表明SLE患者体内巨噬细胞能够异常激活，并向M1型分化^[20]。异常激活的巨噬细胞能够产生细胞因子(如TNF-α、NO和TGF-β等)，从而影响滋养层细胞的侵袭。

3. 小结

SLE能够增加不良妊娠风险，同时妊娠可能是SLE疾病活动的诱因，两者互为因果，相互影响。多种细胞参与免疫调控，免疫细胞变化在SLE妊娠过程中起到重要作用。随着研究的深入，对SLE发病机制认识的不断提高，临床结局得到极大改善，基于疾病的复杂性和妊娠特殊性，由于社会环境、医学伦理等因素的制约，关于SLE合并妊娠的研究依然任重道远，还需要更多的手段阐明发病机制，提高疾病背景下的妊娠成功率。

参考文献

[1] 吴珈悦, 马京杭, 张维宏, et al. 系统性红斑狼疮对妊娠结局的影响 %J 实用妇产科杂志[J], 2018, 34(09): 712-715.

[2] KHAN A, THOMAS M, P K S. Pregnancy complicated by systemic lupus erythematosus and its outcome over 10 years[J]. J Obstet Gynaecol, 2018, 38(4): 476-481.

[3] RAGHUPATHY R. Pregnancy: success and failure within the Th1/Th2/Th3 paradigm[J]. Semin Immunol, 2001, 13(4): 219-227.

[4] DORIA A, CUTOLO M, GHIRARDELLO A, et al. Effect of pregnancy on serum cytokines in SLE patients[J]. Arthritis Res Ther, 2012, 14(2): R66.

[5] VERMA P, VERMA R, NAIR R R, et al. Altered crosstalk of estradiol and progesterone with Myeloid‐derived suppressor cells and Th1/Th2 cytokines in early miscarriage is associated with early breakdown of maternal‐fetal tolerance[J]. American Journal of Reproductive Immunology, 2019, 81(2).

[6] BONNEY E A, ONYEKWULUJE J. Maternal tolerance to H-Y is independent of IL-10[J]. Immunological investigations, 2004, 33(4): 385-395.

[7] GOR D O, ROSE N R, GREENSPAN N S. TH1-TH2: a procrustean paradigm[J]. Nature immunology, 2003, 4(6): 503-505.

[8] ROBERTSON S A, GUERIN L R, MOLDENHAUER L M, et al. Activating T regulatory cells for tolerance in early pregnancy - the contribution of seminal fluid[J]. J Reprod Immunol, 2009, 83(1-2): 109-116.

[9] TOWER C, CROCKER I, CHIRICO D, et al. SLE and pregnancy: the potential role for regulatory T cells[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2010, 7(2): 124-128.

[10] SCHEINECKER C, GOSCHL L, BONELLI M. Treg cells in health and autoimmune diseases: New insights from single cell analysis[J]. J Autoimmun, 2020, 110: 102376.

[11] YOSEF N, SHALEK A K, GAUBLOMME J T, et al. Dynamic regulatory network controlling TH17 cell differentiation[J]. Nature, 2013, 496(7446): 461-468.

[12] WANG W J, HAO C F, YI L, et al. Increased prevalence of T helper 17 (Th17) cells in peripheral blood and decidua in unexplained recurrent spontaneous abortion patients[J]. J Reprod Immunol, 2010, 84(2): 164-170.

[13] LIU Z-Z, SUN G-Q, HU X-H, et al. The transdifferentiation of regulatory T and Th17 cells in autoimmune/inflammatory diseases and its potential implications in pregnancy complications[J]. American Journal of Reproductive Immunology, 2017, 78(2).

[14] MA J, YU J, TAO X, et al. The imbalance between regulatory and IL-17-secreting CD4+ T cells in lupus patients[J]. Clin Rheumatol, 2010, 29(11): 1251-1258.

[15] KOMATSU N, OKAMOTO K, SAWA S, et al. Pathogenic conversion of Foxp3+ T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis[J]. Nat Med, 2014, 20(1): 62-68.

[16] FETTKE F, SCHUMACHER A, COSTA S-D, et al. B cells: the old new players in reproductive immunology[J]. Frontiers in immunology, 2014, 5: 285.

[17] LAROSA M, DEL ROSS T, CALLIGARO A, et al. Clinical outcomes and predictors of maternal and fetal complications in pregnancies of patients with systemic lupus erythematosus[J]. Expert review of clinical immunology, 2019, 15(6): 617-627.

[18] SANGLE S R, LUTALO P M, DAVIES R J, et al. B-cell depletion therapy and pregnancy outcome in severe, refractory systemic autoimmune diseases[J]. J Autoimmun, 2013, 43: 55-59.

[19] JIANG M, SHEN N, ZHOU H, et al. The enrichment of neutrophil extracellular traps impair the placentas of systemic lupus erythematosus through accumulating decidual NK cells[J]. Scientific reports, 2021, 11(1): 6870.

[20] HERRADA A A, ESCOBEDO N, IRURETAGOYENA M, et al. Innate Immune Cells' Contribution to Systemic Lupus Erythematosus[J]. Front Immunol, 2019, 10: 772.