HE4、CA125和恶性风险指数模型在附件肿块疾病诊断中的临床价值

HE4、 CA125和 恶性风险指数模型在附件肿块疾病诊断中的临床价值

王伟涛

(北京市门头沟区医院检验科，北京 102300)

【摘要】 目的 探讨测定HE4、CA125和恶性风险指数模型（RMI）在附件肿块疾病患者中的临床价值。 方法 选取2016年7月-2019年8月收治住院的附件肿块患者207例为研究对象，其中78例卵巢癌患者，129例卵巢良性疾病；同时选择同期无年龄、性别差异的67例健康体检者做对照组，测定各组HE4、CA125数值，并计算RMI，分析其临床价值。应用美国雅培I2000全自动免疫分析仪测定HE4、CA125。结果 附件肿块良性组与对照组比较，CA125、RMI差异有统计学意义（P<0.05)，HE4未发现明显差别（P=0.207)；附件肿块恶性组与对照组比较，HE4、CA125、RMI差异有统计学意义（P<0.01)；附件肿块良性组与恶性组比较，HE4、RMI差异有统计学意义（P<0.05)，CA125未发现明显差别（P=0.054)。在附件肿块恶性组的ROC曲线分析中，HE4、CA125、RMI曲线下面积（AUC）分别为：0.782，0.828，0.845。联合三项指标敏感性、准确性均高于单一指标（P<0.01)。结论 HE4、CA125和RMI在附件肿块良、恶性诊断中有一定的临床价值，并且联合使用敏感性、准确性均有提高，为临床治疗提供了诊疗思路。

【关键词】 附件肿块；HE4；CA125；RMI

在所有妇科恶性肿瘤中，卵巢恶性肿瘤由于临床症状表现的复杂性使得其成为诊断最困难，预后最差的疾病之一，是女性中第五常见的恶性肿瘤（占所有癌症的5％）^[1]，正确诊断卵巢肿瘤性质对术前准备、手术方式的选择、手术的彻底性及预后至关重要。早期卵巢癌患者存活率可达90%以上，而晚期卵巢癌仅15～20%，如将早期卵巢癌的诊断率由25%提高到75%，则可减少癌死亡人数的50%^[2]。近几年的研究中发现，患者血清HE4、CA125、超声检查结果等指标，对附件肿块性质的判断有积极意义，但是单纯依靠某单项指标来进行判断，假阳性率较高，易出现误诊。恶性风险指数模型的应用提高了对附件性质的诊断性能，给临床实践带来了方便，本文通过分析HE4、CA125和恶性风险指数模型在附件肿块疾病患者中的临床价值,现报道如下：

1 材料和方法
　　1.1 临床资料：标本来源选取2016年7月-2019年8月收治住院的附件肿块患者207例为研究对象，年龄12～77岁，平均年龄43.6岁。所有结果均由术后病理证实，其中良性病变129例（卵巢畸胎瘤15例，浆液性囊腺瘤36例，巧克力囊肿44例，黄体囊肿20例，输卵管炎性积液9例，盆腔包裹性积液5例）；78例恶性肿块（31例卵巢浆液性囊腺癌，16例粘液性囊腺癌，15例子宫内膜样癌，8例恶性生殖细胞肿瘤，8例转移性肿瘤），年龄24～84岁，平均年龄45.3岁；疾病良、恶判断依据术后组织病理结果。另选择67例女性同期健康体检者，年龄20～80岁，平均年龄41.8岁，与实验组患者的一般资料相比较，无明显差异（P>0.05）。

1.2 试剂与方法：所有患者及健康对照组均于清晨空腹抽取静脉血，3000rpm 离心10 min，分离血清。HE4、CA125使用美国雅培I2000全自动化学发光免疫分析仪检测，参数设置严格按照说明书操作，实验过程中保证室内质控在控，结果稳定可信^[3]。

超声评分，每一项一分：双侧发生；多房结构；有实性区域；盆腹腔有转移病区征象；有盆腹腔游离的液性回声。B超观察肿块单双侧发生、边界是否清晰、内壁结构有无突起、壁的厚度、回升情况(囊性、混合性或实性）、腹水及肿块血流的收缩期速度、舒张期速度、平均速度、阻力指数和搏动指数^[4]。

恶性风险指数模型是基于是否绝经、超声状态和CA125数值组合的综合评分系统，RMI（Tingulstad et al.1996)=U*M*CA125。超声总分为0或1分时，超声分数值为1；当超声总分为≥2分时，超声分数值为4。绝经前状态取值为1，绝经后状态取值为4^[5]。CA125值直接代入公式。

1.3 统计学处理：实验数据呈偏态分布，采用中位数（25%-75%）表示，秩和检验比较组间差异，利用SPSS 21.0分析软件进行统计学处理。P<0.05为有显著性差异。

2 结果

2.1附件肿块良性组与对照组比较，CA125、RMI差异有统计学意义（P<0.05)，HE4未发现明显差别（P=0.207)；附件肿块恶性组与对照组比较，HE4、CA125、RMI差异有统计学意义（P<0.01)；附件肿块良性组与恶性组比较，HE4、RMI差异有统计学意义（P<0.05)，CA125未发现明显差别（

P=0.054)。

表1各组HE4、CA125、RMI结果比较

注：a表示与对照组比较，P=0.000＜0.05；b表示与对照组比较，P=0.207；c表示与良性组比较P=0.000＜0.05；d表示与对照组比较，P=0.054。

2.2在附件肿块恶性组的ROC曲线分析中，HE4、CA125、RMI，三项联合曲线下面积（AUC）分别为：0.782，0.828，0.845，0.891。

2.3绝经后妇女的RMI（＞200），CA125（＞35 U/mL）和HE4（＞140pmol/L）的敏感性分别为63.64％，61.36％，65.91％，特异性分别为80.0%％，78.82％，81.76％；三项联合后敏感性为81.82%，准确性为96.47%，均高于单项指标（P<0.05)。

3 讨论

妇女在绝经前后常被检测到有附件肿块，肿块性质可能是良性的，也可能是恶性的。在鉴别肿块性质时，以往我们首选CA125。根据目前的指南，CA125肿瘤标志物的测量仍然是卵巢癌治疗过程中检测治疗效果的的良好指标^[6]。需要指出的是CA125升高不仅见于结核囊肿、炎性囊肿及巧克力囊肿等疾病，它也可以在一系列常见的良性疾病（例如子宫内膜异位症、肌瘤、充血性心力衰竭和肝硬化）中升高。妇女怀孕期间也会出现CA125水平不同程度的升高的现象^[7]。CA125作为最常见的肿瘤标志物之一，可用于预测附件块的行为，但对I期肿瘤的敏感性较低⁸。

近年来，越来越多的报道^[6-11]，HE4越来越广泛地应用到附件肿块的鉴别诊断和卵巢癌的早期诊断中HE4基因产物是一种N-糖基化蛋白，主要表达在在生殖和呼吸道，在卵巢癌患者的血液中被检测到。发现超过一半的不表达CA125的卵巢肿瘤中HE4升高^[12]。健康女性的HE4血清水平为60pmol/L至150pmol/L。范围宽广的原因是由于HE4水平与年龄增长有关系^[9]。49岁以上的女性HE4水平具有更高的集中度。HE4没有种族差异，可以用作全球通用的肿瘤标志物 ^[7]。HE4在卵巢癌和子宫内膜癌中均有表达，在卵巢癌和子宫内膜癌患者的血清中，HE4水平明显升高^[13]。在良性妇科疾病中，HE4的升高频率低于CA125，并且在一部分缺乏CA125表达的子宫内膜癌和卵巢癌中被发现。因此，HE4可补充CA125，在区分盆腔肿物性质，监测治疗反应以及检测有无卵巢癌和子宫内膜癌的复发方面的应用^[10]。CA125在鉴定女性卵巢癌方面优于HE4这一肿瘤标志物。HE4在识别良性病变方面具有更大优势，这可能有助于鉴别诊断，减少过度治疗，在治疗过程中帮助正确实施护理干预^[11]。

恶性风险指数模型克服应用单一指标假阳性率高的缺点，能够提高对附件性质的判断。RMI的计算综合考虑了绝经状态、B超水平、CA125水平，在评估附件肿块良恶性时显示出良好的性能，RMI与依赖CA125,HE4,绝经状态而建立的ROMA的性能一样好，均可以诊断工具使用^15]，而且在绝经前妇女中具有更大的优势^[8，16]。联合RMI，CA125和HE4三项指标可以有效克服单一指标的缺陷和不足，提高检测的敏感性和准确度，降低漏诊率，有助于提高卵巢癌早期临床诊断能力,且可为临床治疗效果及疾病复发评估提供参考，为临床诊疗提供更加全面有效的价值。

参考文献：

[1].Abdalla N, Piorkowski R, Bachanek M, Stanirowski P, Cendrowski K, Sawicki W. Does the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm Provide Better Diagnostic Performance Than HE4 and CA125 in the Presurgical Differentiation of Adnexal Tumors in Polish Women?. Dis Markers. 2018;2018:5289804. Published 2018 Apr 10. doi:10.1155/2018/5289804.

[2].王黎明.关于建立卵巢肿瘤改良的恶性风险模型和计算机智能诊断模型的研究[D].山东大学,2005:1-89.

[3].王伟涛.Hcy、D-二聚体、hsCRP 联合检测对脑梗死患者的临床价值[J].国际检验医学杂志,2015,(5):693-694.

[4].孟兰兰.早发型妊娠期肝内胆汁淤积症围生儿预后分析[D].浙江大学,2011:1-44.

[5].王黎明,付庆诏,孔北华,冯天瑾,刘洪波,周晓彬.人工神经网络技术诊断附件包块良恶性的可行性研究[J].山东医药,2007,47(22):19-21.

[6].Granato T, Porpora MG, Longo F, Angeloni A, Manganaro L, Anastasi E. HE4 in the differential diagnosis of ovarian masses. Clin Chim Acta. 2015;446:147‐155. doi:10.1016/j.cca.2015.03.047.

[7].Fujiwara H , Suzuki M , Takeshima N , et al. Evaluation of human epididymis protein 4 (HE4) and Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) as diagnostic tools of type I and type II epithelial ovarian cancer in Japanese women[J]. Tumor Biology, 2015, 36(2):1045-1053.

[8].Melo Â, Veríssimo R, Farinha M, Martins NN, Martins FN. Discriminative value of CA-125, HE4, Risk of Malignancy Index II (RMI-II) and Risk of Malignancy Algorithm (ROMA) in the differential diagnosis of pelvic masses: conclusions from a referral Centre in Portugal. J Obstet Gynaecol. 2018;38(8):1140‐1145. doi:10.1080/01443615.2018.1457632.

[9].王雅菲,郭玉,王慧利,托娅,王丽娟.HE4、CA125及ROMA在卵巢肿瘤良恶性鉴别的临床应用价值[J].标记免疫分析与临床,2017,24(11):1216-1220,1279.

[10].Simmons AR, Baggerly K, Bast RC Jr. The emerging role of HE4 in the evaluation of epithelial ovarian and endometrial carcinomas. Oncology (Williston Park). 2013;27(6):548‐556.

[11].Lycke M, Kristjansdottir B, Sundfeldt K. A multicenter clinical trial validating the performance of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm and risk of malignancy index. Gynecol Oncol. 2018;151(1):159‐165. doi:10.1016/j.ygyno.2018.08.025.

[12] Shipeng G, Yongning C, Yadi Z, Chanyuan LI, Qifan J. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao

. 2019;39(12):1393-1401. doi:10.12122/j.issn.1673-4254.2019.12.02

[13]王晓贤. 联合检测血清HE4,CEA,CA125在卵巢癌诊断及治疗中的意义[J]. 中国医药科学, 2018, v.8;No.191(23):85-88.[14] 戴薇. 血清HE4和CA125在妇科良恶性病变中的表达差异研究[D].北京协和医学院,2015.

[15].Karlsen MA, Sandhu N, Høgdall C, et al. Evaluation of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) and risk of malignancy index (RMI) as diagnostic tools of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol. 2012;127(2):379‐383. doi:10.1016/j.ygyno.2012.07.106.

[16].Chacón E, Dasí J, Caballero C, Alcázar JL. Risk of Ovarian Malignancy Algorithm versus Risk Malignancy Index-I for Preoperative Assessment of Adnexal Masses: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gynecol Obstet Invest. 2019;84(6):591‐598. doi:10.1159/000501681.