脐血干细胞治疗缺血性肠病

脐血干细胞治疗缺血性肠病

王成亮

山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院） 250013

摘要：随着人们生活水平的不断提高以及生活环境的改变，心血管疾病逐渐增多，缺血性肠病发生率也随之上升。临床常规治疗方式包括：内科保守治疗、血管介入以及外科手术干预，治疗效果并不让人十分满意，而缺血再灌注损伤也在时时刻刻困扰着我们。近年来，随着生物疗法的不断拓展，干细胞移植为缺血性肠病的治疗带来了新的契机。

关键词：缺血性肠病；缺血再灌注损伤；脐血干细胞治疗

缺血性肠病也称为肠道缺血综合征（schemic bowel disease，IBD）,是由低血容量、休克等各种原因引起不同程度的肠壁供血不足，从而引发肠道急性或慢性缺血的一种异质性病变[1-3]。本病可发生于小肠及结肠的任何肠段，多见于左半结肠，尤其是脾曲、降结肠、乙状结肠为主，约占80%，可分为急性肠系膜缺血（AMI）、慢性肠系膜缺血（CMI）和缺血性结肠炎（IC）。其中,AMI主要为小肠缺血，IC主要为结肠缺血病变[4]。缺血性肠病易并发缺血再灌注损伤，常规治疗方法效果欠佳，临床急需一种新的方法治疗缺血性肠病。随着缺血性肠病发病机制和干细胞生物学特性的不断认识，干细胞移植对于缺血性肠病的治疗开辟了一条新的道路。

1.病因及发病机制

缺血性肠病病因大致可分为血管阻塞性、非血管阻塞性以及肠腔细菌感染性[5]。AMI由于肠道血管梗阻或非梗阻性因素引起肠道内血流突然性供血不足，多见于肠系膜上动脉栓塞或血栓。由于肠系膜上动脉管腔较粗，从腹主动脉斜行发出，栓子极易出现栓塞，如房颤、急性心肌梗死后栓子、心脏瓣膜置换术或搭桥术后等[6]。此外急性肠系膜静脉血栓、洋地黄及血管收缩类药物使用不当也可引起AMI。CMI主要由肠道长期缺血缺氧导致，与老年人多发的血管闭塞性疾病有关。病变动脉的横径缩小至正常的2/3以下，就会出现缺血，持续性的肠血流低灌注可发展为肠缺血性坏死[7]。IC约占缺血性肠病的 50% ～ 60%，常见病因包括动脉粥样硬化、低血容量休克、脓毒败血症、肠道肿瘤或梗阻以及严重的缺水缺氧等，其发病也与血流低灌注相关。

2. 临床特征

虽然病因不同，但其病理基础均为肠壁供血障碍，故患者临床特征相近，多表现为腹痛突发且剧烈，伴随频繁血便、呕吐及腹泻等，尤以AMI症状最为明显。AMI早期脐周痉挛性疼痛阵发加重，体征较轻，随之出现肠麻痹坏死和腹膜刺激征，如板状腹、腹部压痛反跳痛等，即可出现“Bergan三联征”,是临床早期诊断的重要依据，选择性血管造影是本病诊断的金标准，但老年人应慎用，CTA可作为老年人首选，MRA可确定狭窄及闭塞位置。慢性患者则表现为慢性腹痛，疼痛部位多与缺血肠段有关，性质多为钝痛、绞痛或痉挛性痛，进食后症状加重[8]，选择性血管造影及CT等有助诊断。IC多为自限性疾病，典型症状多为左下腹痉挛性疼痛，肠镜可见黏膜出血水肿形成的出血结节，病理可见黏膜下层大量纤维素样血栓及含铁血黄素细胞形成。此外，D-二聚体、肝型-脂肪酸结合蛋白（L-FABP）也可作为缺血性肠病诊断的参考。

3. 缺血性肠病的治疗

3.1目前有效的疗法

缺血性肠病当前的治疗大致有一般治疗、保守治疗、血管介入治疗以及手术治疗。对于怀疑或者诊断为缺血性肠病的患者，应给予禁饮食、胃肠减压、静脉营养支持、改善循环治疗等。本病一般老年人多见，常继发于心脏系统疾病，对于本病的治疗，还应积极处理原发病，改善心功能，纠正全身低灌注状态，合理应用血管扩张剂。若出现肠系膜静脉血栓，应及时给予抗凝、溶栓治疗。有研究表明，在住院患者中，由于缺氧、低灌注以及肠内厌氧环境，易导致艰难梭菌感染，增加死亡率，影响预后，应适当应用抗生素治疗，监测患者炎症水平。介入治疗，包括血管造影、经导管用药改善循环、介入性血栓切除、介入性支架植入以及溶栓治疗等[9]。对于中重度肠系膜上动脉狭窄或者闭塞造成的肠道缺血缺氧，内科治疗效果不佳，需要外科手术的干预，包括缺血坏死肠段的切除、病变血管切开取栓以及闭塞血管段的旁路移植手术等，这由病变的不同程度及范围所决定。

3.2干细胞治疗

间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSC）是一类成体干细胞,主要从骨髓、脂肪和脐带血等组织中分离得到[10]。MSC具有分化为多种多样的细胞系的能力，在不同的条件下内，可分化成骨、脂肪和平滑肌细胞等多种体细胞[11]。有研究发现，在肝、肾、心等组织损害时，MSC可向受损组织迁移，在局部微环境的作用下修复损伤的组织细胞[12]。此外，MSC还可分泌多种抗炎以及免疫抑制因子，进一步修复和再生损伤的组织[13]。肠道干细胞的增殖和分化依赖于正常的干细胞微环境，当肠道受损时，机体无法靠自身来修复损伤的肠道。而MCS可直接或者通过旁分泌的方式产生多种细胞因子来恢复肠道微环境，进而促进肠道干细胞修复肠道上皮，形成新生血管。这些为干细胞移植治疗缺血性肠病提供了可能。

缺血性肠病所致的肠道缺血，主要病理在于肠系膜血管病变和血流灌注不足，肠系膜缺血状态会导致内皮细胞屏障功能障碍，使微生物及其产物从管腔转移到固有层，同时激活促炎细胞因子，从而引发炎症。而恢复血液灌注和复氧，易加剧局部损伤和细菌移位，导致全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）[14]。缺血再灌注(IR) 损伤，是指组织器官因为各种原因导致的缺血，一段时间后恢复血流后，组织损伤进一步加重[15]。小肠在发生缺血再灌注损伤后，氧自由基大量释放，大量中性粒细胞浸润，IL-6、IL-8 和TNF-α等促炎因子显著升高。大量研究表明，小肠IR损伤后小肠上皮细胞死亡可能与P38-MAPK和NF-κB在IR损伤介导的细胞凋亡有关[16]，同时可导致小肠组织微循环障碍，致使其持续缺血缺氧，进而导致毛细血管闭塞。基于缺血再灌注造成的损伤，干细胞疗法在治疗方面显示出足够的潜力。肠损伤后，这些细胞发挥出应用的作用，比如促进功能恢复和粘膜恢复，同时限制炎症，抑制宿主免疫系统，促进自由基清除剂等。虽然作用机制尚未完全确定，但不可否认的是，一旦这些干细胞被激活后，它们有能力分化成肠细胞类型，与先前存在的细胞融合。这些干细胞还可以分泌各种生物活性因子，以自分泌或旁分泌的方式作用，以减轻损伤后的损伤。

4.脐血干细胞移植

目前对于缺血性肠病的研究中多使用骨髓干细胞作为种子细胞[17]。但是其不足之处是分化能力低，取材受限，同时自体骨髓会增加患者的痛苦。新生儿脐带血作为一种新的造血干细胞移植的供源，有以下明显优点:（1）来源丰富，易于获得，采集时对于母婴均无痛苦；（2）脐带血可以长期储存；(3)脐带血抗原性弱，从而使得脐带血干细胞免疫原性低并具有免疫耐受能力，在一般情况下不会发生严重的排斥反应；(4)脐带血中含各种原始细胞如造血干细胞、间充质干细胞，其增殖潜能及分化潜能都要高于骨髓或外周血造血干细胞；(5)受到胎盘屏障的保护，极少受到病毒及细菌污染，且不含有瘤细胞。目前，脐血干细胞提取、移植以及经股动脉靶向介入治疗等已成为临床上比较成熟的技术，具有较为完备的理论及实验基础，这在理论与技术方面为脐血干细胞移植提供了保障。

5.结论和展望

脐血干细胞移植治疗为缺血性肠炎的治疗提供了一种新的选择，有可能最大限度地减少肠损伤，改善患者预后。通过免疫调节和组织修复，干细胞可促进肠上皮屏障的功能恢复，最大限度地减少细菌移位，减少炎症级联反应，降低全身性休克、多器官衰竭和死亡的风险。目前，对于干细胞发挥作用的机制尚未完全确定，基于给药途径以及剂量尚无统一的意见，需要更多的临床试验加以考量，但这仍为肠道缺血的治疗提供了一个全新的方向，值得基础研究者和临床医师进一步去探索和推广。

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【作者简介】

王成亮（1995.2-），男，汉族，山东省聊城市人，山东第一医科大学研究生院2019级内科专业在读硕士生，研究方向为消化内科。