绿原酸在颞下颌关节骨关节炎治疗中的作用

绿原酸在颞下颌关节骨关节炎治疗中的作用

林微微

浙江中医药大学口腔医学院， 310053

摘要：颞下颌关节骨关节炎是口腔颌面部常见疾病, 常引起关节疼痛和功能紊乱。口服药物、超短波物理治疗、关节腔内药物治疗是颞下颌关节骨关节炎的常用治疗手法。绿原酸通过抑制 Wnt-5A/Ror2 信号通路，抑制软骨细胞炎症因子TNF-α、IL-6及MMP-3、MMP-13的表达水平，促进软骨细胞增殖，抑制软骨细胞凋亡。教学过程中可结合绿原酸在颞下颌关节软骨修复改建中的调控机制，引导学生进一步探索绿原酸的临床应用，同时了解中医药的科学价值，实现口腔医学与中医中药学的交叉结合。

关键词：颞下颌关节，骨关节炎，绿原酸，治疗，教学

颞下颌关节骨关节炎是口腔颌面部常见疾病,颞下颌关节紊乱综合症(temporomandibular disorder, TMD)中最严重的一种类型。TMD发病率较高，大约占人 口的5%～12%，其中骨关节炎占比高达88%^［1］。颞下颌关节骨关节炎是一种长期的受多因素影响的关节退行性病变，以关节软骨的退化和磨损为主要特征^[2]，常引起关节疼痛和功能紊乱，从而极大的影响病人的生活质量。随着疾病的进展，关节软骨内软骨细胞逐渐减少或完全消失。因此，颞下颌关节骨关节病的早期诊断与治疗对于患者预后有重大意义。绿原酸又名咖啡鞣酸，是由咖啡酸和奎尼酸形成的缩酚酸，为极性有机酸。绿原酸的生物活性广泛，具有抗感染、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、抑菌等功效^[3]。

1. 颞下颌关节骨关节炎的治疗方法

在颞下颌关节紊乱病这一章节的教学当中，骨关节炎作为其中一类， 对于其治疗方法的表述相对简要。《口腔颌面外科学》第七版教材中指出“首先采用口服非甾体类抗炎镇痛药物，同时可辅以理疗。如经此治疗无明显效果时，可采用关节封闭治疗。红外线、激光、超短波、热敷也有一定效果”；“近年来，应用关节腔灌洗术，对急性、亚急性和慢性滑膜炎（包括骨关节炎）有较好的效果”。

在教学过程中，可通过设置课后思考题、拓展性文献阅读的方式，引导学生自主学习，了解口服药物、超短波物理治疗等治疗手段的局限性，比如疗效稳定性将随时间延长出现明显下降，长期服药可能导致一系列不良反应例如消化道出血等。^[4]

2. 颞下颌关节腔内药物注射治疗

关节腔内药物注入是治疗颞下颌骨关节炎的主要方法之一, 通过将药物直接注入关节下腔或上腔内, 达到改善关节运动功能、减轻疼痛的目的，其疗效稳定性突出且不良反应较少。关节腔内注射药物常用的有透明质酸钠、非甾体类抗炎药、阿片类镇痛药物，近年来还使用几丁糖、富血小板血浆、臭氧等新型药物进行关节腔内注射^[5]。但对于不同的注射药物其治疗颞下颌骨关节炎的临床效果等方面存在一定差异性，例如透明质酸钠作为关节滑液的主要成分，本身是一种酸性粘多糖，在关节腔内单独注射后能缓解疼痛，并发挥一定的抗氧化作用，保护关节软骨细胞免受氧自由基引起的损伤，但会被快速吸收代谢，在关节腔中停留时间短^[6]。

3. 绿原酸在颞下颌关节软骨修复改建中的调控机制

绿原酸在植物中广泛分布，主要存在于杜仲科、忍冬科忍冬属、菊科蒿属植物中，包括杜仲、金银花、向日葵、继花、咖啡和可可树等^[3]。我们在前期研究中发现，不同浓度绿原酸干预 IL-1 诱导的颞下颌关节软骨细胞损伤后，能够明显抑制软骨细胞炎症因子TNF-α、IL-6及MMP-3、MMP-13的表达水平，并且促进软骨细胞增殖，抑制软骨细胞凋亡。同时，我们观察到不同浓度的绿原酸均能够降低 Wnt-5A、Ror2 mRNA 和蛋白的表达水平，因Wnt信号通路与软骨细胞的分化发育密切相关，是较早发现的与颞下颌关节骨关节炎的发生有关的信号通路之。Wnt-5A/Ror2 信号通路激活可以上调软骨细胞 MMP-1、MMP-3、MMP-9 和 MMP-13 的表达，从而参与骨关节炎的软骨破坏过程^[7]。由此可知绿原酸用过抑制颞下颌关节软骨细胞中Wnt-5A/Ror2 信号通路的激活，进而抑制软骨细胞的损伤。

基于前期研究及其他文献报道，我们发现绿原酸不仅能后抑制软骨细胞的损伤和凋亡，还能促进软骨细胞的增殖，有利于颞下颌关节骨关节炎的控制和修复，绿原酸或可作为治疗颞下颌关节骨关节炎的药物。

4. 绿原酸的治疗作用在颞下颌关节骨关节炎教学中的应用

在颞下颌关节骨关节炎的教学过程中，我们可为学生讲解常规治疗方法，同时引导和鼓励学生在已有的背景材料和研究基础上，进一步深入研究，了解绿原酸在模型动物及临床上的应用效果，从而为绿原酸正式成为颞下颌关节骨关节炎治疗药物提供依据。

此外，作为绿原酸主要提取来源的植物是杜仲和金银花，两者皆是应用广泛的中药材。在口腔疾病的教学中增加中医药素材，可以让学生们了解传统中医药的科学价值，同时实现口腔医学与中医中药学的交叉结合。

参考文献

[1] Manfredini D，Guarda-Nardini L，Winocur E，et al． Ｒesearch diagnostic criteria for temporomandibular disorders: a systematic review of axis Iepidemiologic findings［J］． Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Ｒadiol Endod,2011,112(4): 453-462．

[2]Hyaluronic acid’s biomechanical stabilization function in the temporomandibular joint. J Craniofac Surg，2002，13（6）: 751-754.

[3] 张鞍灵,马琼,高锦明,等. 绿原酸及其类似物与生物活性[J].中草药,2001,32(2):173-176.

[4] 李涛,黎钢,雷荣昌．颞下颌关节骨关节炎治疗的临床疗效比较[J].口腔颌面外科杂志，2014,24(6):432-435．

[5] 龚衍吉,杨文宾.关节腔药物注射治疗颞下颌关节骨关节炎的研究进展[J].临床口腔医学杂志,2020,36(7):437-440.

[6] 杨俊.透明质酸钠治疗颞下颌关节结构紊乱临床研究[J]. 实用药物与临床，2013，16(11):1106-1108.

[7] Yamagata K, Li X, Ikegaki S, et al. Dissection of Wnt5a-Ror2 Signaling Leading to Matrix Metalloproteinase (MMP-13)Expression *[J]. Journal of Biological Chemistry, 2012, 287(2):1588-1599. DOI: 10.1074/jbc.M111.315127

基金项目：浙江中医药大学校级科研基金项目（2018ZJ08）