化学合成原料药起始物料的进展研究

化学合成原料药起始物料的进展研究

顾宝朋 郭振东 王健

山东罗欣药业集团股份有限公司 山东省临沂市 276017

摘要：化学合成原料药在开发过程中离不开起始物料的选择和质量控制。在近些年的发展中，国内外对于原料药的注册技术要求都非常关注。我国对于起始物料的选择以及质量控制研究非常重视，但是从目前的研究结果来看，其研究效果并不理想，而在研究过程中也表现的参差不齐。本文主要对化学合成原料药起始物料的研究进展进行了探索和分析，以供实践参考。

关键词：化学合成；原料药；起始物料

起始物料不管是物理性质和结构，还是化学性质和结构偶比较明确，在生产某种原料药时能够发挥出重要作用，并且能够作为一种原材料或者中间体组成该原料药，或者成为该原料药的其他原料药组成部分。而整个原料药研究和开发中最为关键的研究部分是研究化学合成原料药的选择以及质量。现阶段我国有关原料药申报注册、生产以及监管等相关工作，通常都是以起始物料作为基础开始进行的，然而当前我国的相关药业企业对于原料药起始物料的研究工作还有所欠缺，因此，需要建立健全化学合成原料药的质量体系，以确保药品质量能够有效的提高。

1. 起始物料的选择和重要性

起始物料是生产工艺中最为基础的一个环节，在选择时会对原料药的质量产生直接的影响，并且对于原料药的研究也有着至关重要的作用，国内外的相关监管部门先后制定出各种指导原则，以供能够在起始物料的选择中进行科学、合理的指导，使其在选择中能够更加规范。原料药中可能会掺入起始物料内所含有的一些杂质，也有可能是掺入由起始物料杂质所转化的产物，而能够对后续反应产生影响的不止是起始物料中的一些杂质，还有起始物料中的某些质量属性也有这样的效果，就比如说对无水反应产生影响的可能是起始物料中的含水量。起始物料是药品监管的起始环节，也是原料药注册申报中生产工艺的具体描述以及原料药商业生产中实施GMP要求的起始环节，除此之外，变更管理的关键节点也是起始物料。通常情况下，监管机构对于变更后的起始物料更为关注，主要的关注点是其来源以及质量控制要求出现的变更，而对于生产时所使用工艺的变更，则关注的相对较少，要求也相对较低^[1]。

各个监管机构对于原料药的审评都非常的关注，而且关注度相当高，这是由起始物料的重要性所决定的。根据欧洲EDQM所发布的相关的统计信息表明，起始物料的选择问题在首轮审评结论中发现的十大缺陷中排到第二位，而排在第一位的缺陷中起始物料的杂质问题也牵涉其中。在审评美国FDA仿制药时，非常难以解决处理的问题则是起始物料的确定；在新药申请中，美国FDA就要提前与申请人进行沟通，一般情况下，双方就起始物料问题都会达成一定的共识。而我国也逐渐重视起始物料的药品审评，根据相关统计表明，在最近的两年中，首轮审评结论中“补充资料”五分之三左右的品种缺陷都与起始物料有着莫大的关系。

二、我国对起始物料的基本要求

我国在2016年的五月份发布了一项通告，其公告内容主要是将化学药品新注册分类的申报资料要求进行了公布，明确了各种具体的申报要求。在选择起始原料时一定要提供相关的依据，并在生产工艺中纳入对中产品质量影响比较明显的关键步骤；如果起始物料是外购的情况下，就需要让起始原料的生产商将相关的制备工艺出示出来，并对其就进行严格的把控，将相关的技术指导原则和技术要求作为主要参考依据，使得起始物料的杂质能够被全方位的分析并控制，还需要将能影响后续反应的杂质以及被引入最终产品的杂质都明确的说明，从而能够采用具有针对性的分析方法对其进行有效控制，以确保不可控因素对原料药质量产生各种影响；起始物料的商业化来源一定要稳定，并且能够为大规模的原料药生产提供各种原料资源；建立健全生产与质量控制体系是各个起始物料供应商应该要做到的，并且要和原料药生产厂进行积极的交流与合作，这样在生产起始物料时才能够符合统一的要求标准^[2]。

三、我国起始物料的相关问题分析以及完善措施

（一）起始物料监管作用的定位

起始物料不仅对化学合成原料药的质量影响非常大，而且对药品监管也有着重要的影响。原料药的合成路线可能有出现两种情况，一种情况是线性的，另一种情况则是收敛型的。通常情况下，收敛型的合成路线中所产生的每个分支，在首次使用相应的起始物料时都能让GMP开始实施。不过，我国药品监管中并不能将起始物料的重要性完全的体现出来，而监管作用的定位也没有明确。因此，要想有效的让原料药质量得到保证，将潜在风险控制在一定范围内，就需要以ICH、Q7等相关修订作为起始物料定义作为参照，将药品监管中的起始物料的作用定位进行明确，并将相关的监管原则进行优化和完善

^[3]。

（二）起始物料的选择与确认

起始物料的选择以及质量控制这两个方面是起始物料研究中最为关键的环节，而起始物料的质量控制又对起始物料的选择有着非常重要的影响。因此，在对起始物料的质量进行控制时，需要对起始物料中的杂质进行分析和控制，有机溶剂以及重金属残留都属于起始物料杂质，所以需要对其进行全面的控制和分析，并且要对相关的供应商进行审计。在这个方面上，我国与国际上对起始物料的相关要求没有太大的出入，不过在起始物料的选择这一方面中，就有了明显的差异性。当前，我国已经明确的选择原则中，只涉及到“原料药的结构组成片段中非常重要的部分就是起始物料”和“起始物料的商业化来源必须要稳定，并且能够满足大规模的生产需求”，而风险控制以及监管需求的相关原则，我国的现行要求中并未具体提及。因此，我国的药品监管中心，需要参考ICH、Q11等相关的指导原则将我国的起始物料基本原则进行完善。

（三）起始物料相关信息的提交

当前，我国的《化学药品技术标准》和《CTD格式申报资料撰写要求（原料药）》这两个技术文件中对起始物料的相关信息的提交要求有了明确的规定，如果原料药制备是市售原料药粗品以及原料药的游离酸或者是游离碱，那么在注册申请时，就需要将粗品以及游离酸或者游离碱的相关生产工艺与过程控制的详细资料出示出来。起始物料的生产厂一定要明确，然后将其质量标准和相关验证资料也全部提供，尤其是比较关键的起始原料，制备工艺资料必然要全部的提供出来，并以相关的技术指导原则以及技术要求作为参考依据，在必要的情况下，也需要提交起始物料供应商的审计资料。虽然我国目前对于起始物料的相关信息的提交要求并不完善，并且还存在着不合理的情况，但是对于化学合成原料药起始物料的选择和质量研究一直在继续，为了有效的保证原料药的质量以及达到评审要求，就需要借鉴国外的一些相关的要求，从而能够让起始物料信息在提交时更有效^[4]。

四、结束语

综上所述，化学合成原料药起始物料的质量研究越来越被国内外的相关监管部门所重视，而且在研究中对起始物料的选择非常关注，只有充分认识到起始物料选择的重要性，才能在选择时更为重视，进而能够选择合适的起始物料，研究结果也才能更加理想。我国在分析起始物料的相关问题时，需要准确的定位出起始物料的监管作用，并根据相关的法律规定明确的选择出起始物料，再将其的相关信息提交到相应的监管部门，从而有效的保证了药品质量。

参考文献：

[1]张国军. 化学合成原料药起始物料的最新要求[J]. 科学与财富, 2020, (8):154-154.

[2]王宏亮, 王欢. 化学合成原料药起始物料的最新要求[J]. 中国新药杂志, 2019, v.28(16):71-74.

[3]古大军. 化学合成原料药中起始原料的相关要求分析[J]. 中国化工贸易, 2020, 12(5):242,244.

[4]闫希路. 化学合成原料药中起始原料的相关要求[J]. 化工设计通讯, 2020, 46(5):208-209.