septin基因与肿瘤关系

septin基因与肿瘤关系

车蓉 1， 2

1昆明医科大学， 2曲靖医学高等专科学校

摘要：septin基因家族是一类具有GTPase活性的基因家族，在胞质分裂、细胞极性和扩散屏障建立中都发挥着重要的作用。Septin的基因改变与一些疾病、特别是肿瘤的发生有关，包括神经胶质母细胞瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌等。

关键词：septin、基因、肿瘤、癌症

septin基因家族是一类具有GTP酶（GTPase）活性的基因家族，在真核细胞皮层上形成高阶丝状结构，并与细胞肌动蛋白和细胞骨架形成有关。20世纪70年代由Hartwell在对芽酵母细胞分裂的研究中发现，被确定为细胞胞质分裂所必须的蛋白质。^[1]之后，膜相关septin蛋白被发现可以维持细胞扩散阻碍作用，控制蛋白质定位，并调节胞外膜融合。最近，septin还被发现影响线粒体分裂。^[2]

septin与RAS致癌基因同属于一类GTPases，与Ras蛋白类似，septin的核心是由交替的α-螺旋、β-片层和p-环组成的GTP结合区域，这个区域能与GTP的磷酸基结合。此外，Septin 还包含额外的螺旋（α0、α5′、α6)和β链(如β7、β8），它们部分支持串联二聚成为低聚物和聚合物。^[3]

1.septin的类型

Septin基因在进化上是高度保守的，其基因家族广泛存在于除植物以外的大部分真核生物中。真核生物中septin基因的种类从线虫的2种到人类的种不等，其数量差异很大。目前在人类中发现的septin基因家族包括13种类型，分别是SEPT1-SEPT12，以及SEPT14。根据基因序列的相似性，可将13种septin蛋白质为四组：SEPT2 (SEPT1、SEPT2、SEPT4、SEPT5)；SEPT6 (SEPT6、SEPT8、SEPT10、SEPT11、SEPT14)；SEPT7；SEPT9 (SEPT3、SEPT9、SEPT12)。Septin又存在多种亚型，因此能编码的蛋白质超过30种。^[4]

通过对多种人体组织中基因表达的分析显示，SEPT2、SEPT7和SEPT9在组织中普遍表达，SEPT4、SEPT8、SEPT10和SEPT11在大部分组织种广泛表达但在某些组织中缺失。SEPT1、SEPT3、SEPT12和SEPT14仅在特定的组织表达。SEPT1和SEPT3分别在淋巴组织和神经组织中表达，SEPT12仅在睾丸中特异性表达。SEPT14最初被鉴定为一种新的睾丸特异性蛋白，但也在神经系统中表达。另外，有研究显示10种不同的septin的水平在大脑发育过程中都发生了显著变化。^[5]

2.septin的结构和功能

Septin蛋白的差异性主要体现在gtp结合域侧面的N端和C端序列，SEPT6组和SEPT7组在C端尾部包含a-螺旋-卷曲结构，而SEPT9包含一个细长的N端尾部，它富含脯氨酸，并与微管和肌动蛋白微丝相互作用。除SEPT6外，所有的septin都包含一个多碱性氨基酸结构域，该结构域已被证明与膜磷酸肌醇相互作用。^[6]

在细胞质中，septin与肌动球蛋白和微管细胞骨架相关。septin调节肌动蛋白-肌球蛋白微丝的组织和收缩特性，交叉结合和弯曲肌动蛋白丝成为功能性结构，如收缩环。^[7] Septin还影响微管细胞骨架的组织、驱动和翻译后修饰，从而影响上皮细胞和神经元的形成。^[8]

此外，微管相关的septin对于有丝分裂过程中染色体准确对齐和分离以及间期细胞中膜囊泡的细胞骨架依赖性运输至关重要。^[9]

3.septin与肿瘤

至今已有很多相关研究标明，septin与各种疾病的发生有关，比如神经系统疾病、血液疾病以及不孕不育和发育障碍等。特变是，几乎所有癌症类型，包括神经胶质母细胞瘤、皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、卵巢癌和子宫内膜癌中，都可以发现septin表达水平的改变。^[10]

SEPT9是最早被发现与癌症有关的septin基因。对SEPT9在癌症中作用的研究也是目前数量最多的。SEPT9被鉴定为MLL基因的融合伙伴最早是在一个患有急性髓系白血病（AML）的同卵双生子病例中。在白血病病例中，基因融合是通过一个融合伙伴与定位于11q23的MLL位点的基因重组而发生的，因此MLL蛋白的N端部分融合到融合伙伴的C端部分。在另一个AML病例中，MLL-septin融合基因(MSF/SEPT9)也被确定为MLL的融合伙伴。^[11]随后，更多的septin基因被确认为MLL的融合伙伴，包括SEPT2、SEPT5、SEPT6、SEPT9和SEPT11，他们与急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征和AML的发生有关。^[12]

导致t细胞淋巴瘤的小鼠SL-3逆转录病毒会优先整合到SEPT9基因位点上。人类SEPT9基因定位到染色体位点17q25.3，该位点在卵巢癌和乳腺癌中经常缺失。

^[13]SEPT9的基因组扩增已被证明可以增加人类细胞系和几种乳腺癌腺癌模型中SEPT9的表达水平。^[14]

一些证据表明，SEPT9亚型在乳腺肿瘤发生中发挥重要作用。在人类细胞系和瘤周乳腺癌组织样本中都发现了转录变异SEPT9_v1水平的增加。^[15]SEPT9_v1通过稳定HIF-1α血管生成机制促进肿瘤的生长，而SEPT9_v4过表达则被认为是驱动微管相互作用的药物耐药性的机制。SEPT9_v3转录起始位点上游的DNA甲基化导致SEPT9_v3沉默，并与癌细胞系中的沉默相关。SEPT9的过表达在高级别癌中更为常见，这也与较差的临床预后相关。有研究显示，SEPT9_v1在乳腺癌中表达上调，并可能通过与c-Jun的相互作用发挥其致癌作用。^[15]在稳定的MCF7克隆中，对GFP标记的SEPT9亚型进行了迁移分析，SEPT9_v1、SEPT9_v3、SEPT9_v4和SEPT9_v5显示迁移细胞数量增加，表明一些SEPT9亚型有助于迁移表型。^[16]在另一研究中显示，SEPT9的过表达和细胞运动性，有助于肾囊肿的形态发生。过表达SEPT9的细胞在细胞扩展的数量和长度上都增加了一倍。^[5]

在卵巢肿瘤和卵巢癌细胞系中的研究中心发现，β转录(SEPT9_v4)缺失，ζ转录EPT9_v4*)的表达仅局限于肿瘤组织（76%)，以及良性和边缘性肿瘤(60%-62%）。浆液性卵巢癌中SEPT9的表达增加，边缘性肿瘤最为明显，而且任何良性或粘液性癌中都没有增加。SEPT9_v1和SEPT9_v4*转录变异在边缘性肿瘤中也过表达。^[17]

越来越多的研究发现，特异性septin在各种血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤中的表达上调和下调。

SEPT2主要在脑组织中表达，因此为脑肿瘤细胞中SEPT2功能的改变与脑肿瘤细胞的发生有重要联系。SEPT2的表达水平在细胞周期的不同阶段发生变化，提示其表达水平的改变可能直接影响细胞周期的进程。SEPT2被发现在多种脑癌细胞，低分化星形细胞瘤、胶质细胞瘤、髓母细胞瘤和脑膜瘤中表达。有研究显示，当干扰NEDD5/SEPT2并在培养细胞中减少它时，产生了多核细胞，这说明EDD5/SEPT2在胞质分裂中具有重要作用。^[18]另有研究表明，septin在星形细胞瘤和成神经管细胞瘤中有不同的表达水平。SEPT2的显性阴性突变体的表达导致胞质分裂失败，产生多核细胞。^[19]对融合伙伴(SEPT2和SEPT6)/MLL基因表达的定量研究表明，在AML患者中，MLL及其septin伴侣出现表达下调。^[20]在急性淋巴细胞性白血病（ALL）中，SEPT4/ARTS亚型出现表达下调，而SEPT4的基因切除增加了造血干细胞的水平，对细胞凋亡产生抵抗。^[21]

一项对SEPT7在胶质瘤中的作用的研究发现，其过表达可导致细胞增殖的抑制，而敲除SEPT7可导致细胞增殖和胶质瘤的发生。^[22]

3. septin与其他疾病

除肿瘤之外，septin还被许多研究证明与神经系统疾病，不育症等疾病有关。在阿尔茨海默氏症患者大脑的神经原纤维缠结中发现有SEPT2(NEDD5)、SEPT1(DIFF6)和SEPT4(H5)集中80在帕金森病中，SEPT4被认为在细胞死亡和含有α-synarnin的路易体细胞质包涵体的形成中起作用。^[23]在对精神分裂症和双相情感障碍患者死亡后大脑进行研究，发现其出现septin的差异表达。^[24]唐氏综合征胎儿大脑皮层中SEPT7水平下降，表明与该疾病的发育和认知障碍有关。^[25]对不育男性受试者进行的研究表明，突变导致一种无功能的SEPT12蛋白，影响精子的结构和功能，导致少弱精子症和弱畸形精子症。^[26]

3. 总结

虽然自70年代起对septin就进行了为数不少的研究。Septin在胞质分裂、细胞极性和扩散屏障建立中都发挥着重要的作用。很多研究都表明septin在许多人类疾病，特别是肿瘤的发生中发挥着重要作用，但septin与更多疾病之间的关系还待继续研究。Septin作为肿瘤标记物的研究，也将对癌症的预后和临床治疗提供更多的可能性。

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作者简介：车蓉（1986-）女，汉族，云南曲靖人，本科，讲师，昆明医科大学同等学力研究生在读，曲靖医学高等专科学校临床医学系教师，主要研究方向：病理学