我院2020年69例痰培养铜绿假单胞菌阳性患者抗菌药物应用分析

我院 2020年 69例痰培养铜绿假单胞菌阳性患者抗菌药物应用分析

陈月红

福建省漳州市龙海区第一医院药剂科 福建 漳州 363199

摘要 目的：分析我院痰培养铜绿假单胞菌阳性患者抗菌药物的应用情况，为临床合理选用抗菌药物提供参考。方法：收集我院2020年69例痰培养铜绿假单胞菌阳性住院患者的临床资料，分析铜绿假单胞菌的病区分布情况、耐药情况、抗感染治疗方案和临床疗效。结果：铜绿假单胞菌对阿米卡星的敏感率最高，为100%，其他敏感率较高的抗菌药物依次为多粘菌素（98.55%）、庆大霉素（88.41%）、亚胺培南（86.96%）、美罗培南（86.96%）；其他抗菌药物的敏感率在63.77%-81.16%。检出多重耐药菌株20株，检出率28.99%。初始治疗选择最多为哌拉西林他唑巴坦（21.74%）、其次为头孢他啶（18.84%）、头孢哌酮舒巴坦（17.39%）、头孢噻肟（17.39%）。单联用药29例（42.03%），联合用药40例（57.97%），主要联用药物为依替米星（65.0%），其次为莫西沙星（12.5%）、左氧氟沙星（7.5%）。治疗后共治愈20例，好转25例，无效24例，总体治疗有效率65.22%。结论：临床分离的铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药率仍处于较高水平，临床治疗可根据患者的基础疾病情况经验性用药，并在开始使用抗菌药物治疗前先留取有关标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌，根据药敏试验结果并结合患者病史和临床表现选用或调整抗菌药物，提高感染治疗的有效性。

关键词 呼吸道感染；铜绿假单胞菌；抗菌药物

铜绿假单胞菌( Pseudomonas aeruginosa，PA )是一种非发酵革兰阴性杆菌，它在环境中广泛分布，尤其是水中，甚至可以污染蒸馏水^[1-2]。其可引起重度医院获得性感染(尤其是对于免疫功能受损的宿主)，常对抗生素耐药而使治疗方案的选择更为复杂，并且伴有高死亡率。为了解铜绿假单胞菌的病区分布情况、耐药情况、抗感染治疗方案和临床疗效，本研究对我院2020年1-12月痰培养检出的69例PA阳性患者进行回顾性调查分析，以期为临床合理用药提供参考，现将结果报道如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

选取我院2020年1-12月痰培养PA阳性住院患者69例患者，纳入标准：①均为住院患者；②确诊为呼吸道感染，并完成痰培养检查及药敏试验，结果为铜绿假单胞菌PA阳性；③年龄、性别不限。排除标准：①痰培养检出的菌落数较少（1+），未做药敏试验；②药敏报告时患者已办理出院；③同一患者相同部位的重复菌株。

1.2 标本采集与检测方法

1.2.1痰标本采集与送检 患者痰标本采集需在抗菌药物使用前，以晨痰为佳，用清水漱口3次，应包括咽喉部，用力咳出痰，置于灭菌容器中。如果患者已使用了抗菌药物，则应在下次给药之前半小时采集标本，此时体内药物浓度最低，有利于病原菌的检出。标本采集后应在15-30分钟内送至实验室，最迟不超过2小时内送至实验室，否则会影响病原菌的检出。

1.2.2菌株分离与药敏试验根据全国临床检验操作规程（第4版）^[3]对感染菌株进行常规分离培养，并进行纸片扩散法或MIC法药敏试验，药敏结果参考美国临床实验室标准化研究所（CLSI）制定的标准。

1.3统计分析方法和指标

从医院杏林院感、质控系统中采集患者的基础疾病情况、年龄、住院时间、住院科室、药敏试验情况、抗感染治疗方案及根据药敏试验结果调整用药情况、治疗效果等资料。根据患者痰标本的PA菌株分离与药敏试验结果，观察PA病区分布情况，统计各种常用抗菌药物的敏感率、初始抗菌药物使用情况，制定疗效评定标准，对患者疗效进行评估判断标准：治愈：所有症状消失，患者各项体征均恢复正常，实验室检查正常；好转：患者病情好转，但病原学检查和实验室指标未达到正常水平；无效：患者病情无任何改善甚至恶化。

2.结果

2.1患者基本情况

69例PA阳性患者，男39例（56.52%），女30例（43.48%）；年龄为3-87岁，平均年龄（66.25±16.65）岁。入院时间为3-50d，平均住院时间为（19.58±12.76）d，病种包括肺部感染、支气管扩张伴感染、慢性阻塞性肺疾病急性发作等。

2.2铜绿假单胞菌的病区分布

共分离检出PA菌株69株，主要分布在呼吸与危重症医学科、ICU、神经内科，见表1

表1 69株铜绿假单胞菌病区分布情况

2.3铜绿假单胞菌对抗菌药物敏感及耐药情况

69株PA对12种抗菌药物的药敏试验结果见表2。PA对阿米卡星的敏感率最高（100.00%），其次为多粘菌素（98.55%）、庆大霉素（88.41%）、美罗培南（86.96%）、亚胺培南（86.96%）等。PA对氨曲南的耐药率最高（30.43%），其次为左氧氟沙星（27.54%）、环丙沙星（18.84%）等。

表2 69株铜绿假单胞菌对各种抗菌药物的药敏检测结果

2.4初始抗菌药物使用情况

PA 感染患者初始抗菌药物使用情况见表3。初始治疗选择最多哌拉西林他唑巴坦（21.74%）、其次为头孢他啶（18.84%）、头孢哌酮舒巴坦（17.39%）、头孢噻肟（17.39%）。单联用药29例（42.03%），联合用药40例（57.97%），主要联用药物为依替米星（65.0%），其次为莫西沙星（12.5%）、左氧氟沙星（7.5%）。

表3 初始抗菌药物使用情况［n（%）］

2.5治疗效果

69例患者中，治愈20例，好转25例，无效24例，总体治疗有效率65.22%。69例患者中，采用单药治疗共29例（42.03%），联合用药共40例（57.97%）。69例PA感染患者中，6例根据药敏结果加用抗菌药物，首次培养出PA前使用抗菌药物63例， 其中17例依据药敏试验结果调整用药，46例未调整用药按初始方案治疗的患者中，药敏结果与初始方案相符的35例，未根据药敏结果调整用药，维持原治疗的11例。 6例根据药敏结果加用抗菌药物的患者有效率为66.67%；17例依据药敏试验结果调整用药的患者，调整用药后的有效率为64.71%；35例药敏结果与初始方案相符的患者，用药的有效率为71.43%，11例未根据药敏结果调整用药，维持原治疗的患者，用药有效率为45.45%。

3.讨论

3.1患者的基础疾病情况

本次研究的69例患者中，患者基础疾病主要以肺部感染、支气管扩张伴感染、慢性阻塞性肺疾病急性发作、神经慢性阻塞性肺部疾病、支气管扩张、社区获得性肺炎、神经系统疾病和心脏疾病患者居多，本研究69例PA阳性患者中，其中年龄大于60岁共55例，提示老年并伴有基础疾病的患者感染PA的风险更高。老年患者经常住院时间较长且合并多种基础疾病，免疫力低下，抗菌药物用药时间长，卧床时间较长或很少活动，使得其成为 PA感染高发人群。

3.2常用抗PA药物

常用于PA感染治疗的药物主要有①抗PA的β-内酰胺类药物：哌拉西林、替卡西林、羧苄西林、磺苄西林、美洛西林、阿洛西林、头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟。②β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦。β-内酰胺类抗生素易被β-内酰胺酶水解而产生耐药，β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活，因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择^[4]。③抗PA碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、比阿培南、帕尼培南。碳青霉烯类抗菌药物抗菌谱广，临床常经验性用于治疗革兰阴性菌引起的感染经常用于PA引起的严重感染。④噻肟单酰胺菌素类：氨曲南。本研究中，PA对氨曲南的耐药率超过30%，已通报本机构医务人员。⑤抗PA喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星。⑥氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素、奈替米星、依替米星、依帕米星、妥布霉素。⑦多粘菌素：多粘菌素B、多粘菌素E。⑧磷霉素^[5] 。我院目前抗菌药物共35个品种，抗PA抗菌药物有哌拉西林他唑巴坦、哌拉西林舒巴坦钠、头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶、美罗培南、阿米卡星、庆大霉素、依替米星、左氧氟沙星。品种较少，给临床用药选择造成一定的限制。

3.3常用抗PA感染治疗方案

3.3.1单药治疗 对于分离菌为非多药耐药-PA(MDR-PA)的较轻症感染患者，可采用上述具有抗PA活性的抗菌药物单药治疗。磷霉素、氨曲南一般不单独用于抗PA感染，应联合其他抗PA的有效药物发挥协同作用。氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药^[5]。

3.3.2联合治疗 主要用于MDR-PA感染患者，非MDR-PA但有存在基础疾病、重症患者或存在PA感染危险因素的重症患者也需要联合治疗。可以选用敏感β-内酰胺类为基础的联合治疗，并尽可能避免患者近期使用过的抗菌药物。临床联合用药方案主要是抗PA β-内酰胺类+氨基糖苷类或抗PA β-内酰胺类+抗PA喹诺酮类，或抗PA的喹诺酮类+氨基糖苷类；也可采用双β-内酰胺类药物治疗，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。而对碳青霉烯类耐药尤其是泛耐药-PA(PDR-PA)肺部感染，国外推荐在上述联合的基础上加用多黏菌素^[5-6]。

3.4用药方案讨论

3.4.1抗菌药物品种选择不适宜：由于受病原学检查的限制，一般初始治疗均为经验性用药。表3中，头孢噻肟为第三代头孢菌素，具有广谱抗菌活性，尤其是对肠杆菌科细菌，包括产β-内酰胺酶菌株。但绝大多数铜绿假单胞菌对本品耐药，其他假单胞菌属对本品高度耐药。阿莫西林克拉维酸钾为β-内酰胺类/β-内酰胺酶复方制剂，对阿莫西林敏感菌株、产β-内酰胺酶的葡萄球菌素、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等及肠杆菌科细菌具有良好抗菌作用。脆弱拟杆菌等厌氧菌也对本品敏感。但本品对铜绿假单胞菌抗菌作用差^[7]。初始经验性用药选择不适宜，且未根据药敏结果及时调整治疗用药，因此，表3中头孢噻肟及阿莫西林克拉维酸钾抗菌药物品种选择不甚合理。

3.4.2基于耐药情况的用药方案讨论：PA具有多重耐药的特性，能天然抵抗多种抗菌药物，此外还有获得性耐药及适应性耐药。本次研究中，MDR-PA菌株共20株（28.99%），其中碳青霉烯类耐药-PA（CRPA）菌株共9株（13.04%），亚胺培南耐药9株，敏感率86.96%，美罗培南耐药9株，敏感率86.96%，高于2005-2014 CHINET 10年铜绿假单胞菌耐药性监测中PA对碳青霉烯类的敏感率^[8]。针对CRPA感染的单联用药4例，其中根据药敏结果选用敏感的抗菌药物哌拉西林他唑巴坦3例，单用美罗培南1例。联合用药5例，其中2例为哌拉西林他唑巴坦联用左氧氟沙星，2例为美罗培南联用阿奇霉素，1例美罗培南联合依替米星。铜绿假单胞菌感染后通常会伴有细菌生物膜（bacterial biofilm，BF）的产生，BF使其对常规抗生素产生抵抗力，并且生物被膜的保护使得细菌逃避宿主免疫系统的攻击。大环内酯类抗菌药在亚 MIC 时对 BF 有一定的抑制作用，而在高于 MIC 时对已形成的BF 有一定破坏作用，其中阿奇霉素作用最强

^[9-10]。喹诺酮类也有类似的抑制PA生物被膜形成的作用。另外，有研究表明，群体感应系统（quorum sensing system，QSS）也参与调控PA的致病性和耐药性。低于最小抑菌浓度的阿奇霉素等大环内酯类抗生素可通过抑制PA群体感应活性而降低毒力因子表达；氨溴索可破坏PA生物被膜；驱虫药氯硝柳氨可明显抑制PA毒力因子合成及生物被膜形成^[11]。因此，抗PA药物联合使用大环内酯类、喹诺酮类、群体感应系统抑制剂对MDR-PA、CRPA的治疗有协同作用。

3.5 疗效分析

由于PA的多重耐药性，使用单一抗菌药物治疗易导致耐药性的产生，加上我院抗PA品种少，临床医师选择联合应用抗菌药物时有所限制，导致单一药物在临床治疗中未达到良好的效果。从表3可以看出，我院PA感染患者联合用药率为57.97%，患者在感染后期常伴随着多种耐药菌或其他病原菌产生，联合用药可提高治疗有效率。本研究中，单联用药患者治愈、好转共20例，有效率68.97%，联合用药患者治愈、好转共25例，有效率62.5%，单联用药好转率高于联合用药患者，这可能与单联用药患者基础疾病少，PA耐药率低有关。

4.总结

铜绿假单胞菌的致病性高，耐药性强，流行病学分布广泛，是住院患者特别是ICU患者感染的重要病原菌。随着各种侵入性临床诊断和治疗方法的广泛使用，相应部位的感染率不断提高， 因此选择合适的抗菌药物尤为重要。通过分析本院69例铜绿假单胞菌PA感染患者抗菌药物临床应用情况，建议临床诊疗过程中，在开始使用抗菌药物治疗前应先留取有关标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌，。临床药师可协助临床医生根据药敏试验结果并结合患者病史和临床表现选用或调整抗菌药物，提高感染治疗的有效性。在病原学检查结果未出来之前应根据患者的基础疾病、用药史及我院细菌耐药情况经验性选择抗菌药物。医疗机构要加强细菌耐药监测，关注我国细菌耐药的发展趋势，加强抗菌药物的管理和控制，加强医院感染管控措施，防止多重耐药和泛耐药细菌在医院内的播散。

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