制药纯水制备和分配的工艺优化措施

制药纯水制备和分配的工艺优化措施

李阳 从锴 袁杰

扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 , 江苏 常州 213132

摘要：微生物控制、系统回收率的提高，以及纯水分配控制是制药纯水系统设计、建造和运营的重要考虑因素。良好的系统工艺既能保证生产的用水安全，还能改善设施的运营成本。本文主要分析制药纯水制备和分配的工艺优化措施。

关键词：制药纯水；微生物控制；回收率；纯水分配

引言

纯水储存、分配系统通常布置在洁净房间内。纯化水分配系统服务于清洗机、注射水、纯蒸汽制备系统等。纯水储存和分配系统主要由管线阀门、储罐、卫生型泵、循环回路、在线仪表、自动化系统等组成。在纯水分配系统运行时，用6～12℃的冷冻水，通过双管壳式换热器，使纯化水温度保持在25℃以下。当对于纯水系统进行巴氏消毒时，通过使用3bar(g)蒸汽加热双管壳式换热器，在2h内将纯水加热到80℃以上。巴氏消毒结束后，先用压缩空气吹扫换热器壳程管路，对换热器降温。再用6～12℃的冷冻水通入双管壳式换热器，将纯水的温度降至常温。纯水分配系统采用卫生离心泵，输送纯化水，经过各个纯水用户后，返回到纯水储罐。在纯化水流经的整个回路中，在线监测纯水的回水压力、TOC、电导率、温度和流量。

1、基本工艺流程

制药纯水系统包含制备单元，存储和分配单元两部分组成。制备单元通过一系列的处理步序（通常包括过滤、软化、去离子、灭菌等）制备得纯水。生产出来的纯水进入到纯水储罐，再通过泵和处理单元（如换热器、灭菌器等）分配到使用点。1）原水箱。制药纯水的原水至少应为饮用水，《中国药典》规定其质量必须符合《GB5749—2006生活饮用水卫生标准》。城市自来水经水位控制的气动阀，流入原水箱。原水箱的容积需综合考虑系统的产量、反洗耗水、空间限制、储存时间等因素。容积太大会造成成本上升、空间的浪费，以及微生物的滋生风险；容积太小会引起系统由于缺水而停机。2）原水经水泵增压后进入预处理单元。典型的预处理单元包含多介质过滤器，活性炭过滤器和软化器。多介质过滤器使用石英砂、细砂、无烟煤为介质，主要用于去除大于10μm的固体悬浮颗粒。过滤器通常会加一些絮凝剂以加强过滤的效果。反渗透膜进水要求过滤水SDI（SludgeDensityIndication，污泥密度指数）值小于5。活性炭过滤器采用椰壳活性炭为填料，主要用于去除水体中溶解的有机物（TOC）和残留的游离氯。软化器利用阳离子交换树脂对钙、镁离子的捕捉和置换的作用，去除原水的硬度，以减少反渗透膜结垢的风险。3）纯水制备单元（PWmake-upstage）。基本的处理步序包含中间水箱（软化水箱）、高压泵、反渗透膜管、电去离子器和紫外灭菌器。其中，反渗透膜是核心单元，利用半渗透膜的分离水分子的特性和反渗透压差，来过滤水中的杂质（溶解性离子、有机物、细菌等）。反渗透膜的产水通过电去离子器和紫外灭菌器来进一步控制纯水的电导率和细菌数。4）纯水分配单元。纯水制备单元生产出合格的纯水后进入到纯水箱。纯水箱用于存储纯水，以及缓冲使用点的用水需求。纯水再通过输送泵输送到使用点，用于生产。

2、纯化水制备系统和技术探讨

按照药典和GMP的要求，制药工业的原水是水植物天然水的混凝沉淀和氯化得到的饮用水。它仍然含有许多杂质，包括溶解的无机和有机物质、细颗粒、胶体和微生物。净化后的水处理系统没有定型模式，因此有必要根据各种净化技术的特点，综合权衡各种因素，灵活地加以组合和应用。净化水的处理不仅受到原水的种类、水位和用水量的限制，还考虑到了水生产效率的困难和产品成本。

2.1纯化水制备系统

纯化水处理系统应根据各种原水条件进行分析计算，配置相应的部件，并在合格范围内依次处理各指标。目前，处理方法包括电极离子化(EDI)、反渗透(RO)、超滤和微孔膜过滤，大部分属于膜分离。净化水处理系统的主要组成部分包括:多媒体滤清器、活性炭滤清器、软洗剂、反渗透系统、离子交换系统(DI)、电极电渗装置等。

2.2反渗透法技术探讨

反渗透的主要生产工艺是准确过滤饮用水，然后通过高压泵进入主要反渗透膜，并堵塞浓缩溶液。从一级反渗透膜流出的反渗透水进入中间水箱，然后通过二级高压泵进入二级反渗透膜。采用二次反渗透装置处理的浓缩溶液在主高压泵前回收，从二次反渗透膜流出的反渗透污水进入净化水箱。技术特点:(1)设备结构紧凑、占地面积小、耗水量大、能耗低、污染少；同时具有膜的筛选功能，可以去除细菌、病毒和烟火；(3)可通过增加透水膜的数量来提高生产能力；(4)适合于耗水量大的工作条件。

2.3电去离子法技术探讨

电极离子化装置实现了离子在残馀电场作用下的定向迁移，通过离子交换树脂和阴离子交换膜选择性渗透阴离子和阳离子实现了深度脱盐的目的。技术特点:(1)由于离子交换树脂发生离子交换、迁移和电再生，可以连续生产优质制药用水；(二)收到EDI RO后，具有互补优势；(3) EDI可改变弱室水的局部pH值，创造不利于细菌生长的环境条件；(4)减少细菌内毒素对(4)EDI生成水的污染程度。

3、制药行业纯化水系统预处理工艺

3.1多介质过滤器

多媒体滤波器一般采用不同粒径(不同梯度)的无烟煤、石英砂和过滤材料，其主要功能是去除原水中较大粒径的杂质，如悬浮颗粒和胶体。与单层石英砂滤清器相比，炭疽滤清器和石英砂滤清器双层滤清器具有较强的污染物接收能力和较长的过滤时间等优点。多媒体滤池在制药工程中的工作原理:原水被压力泵抽走，然后进入滤池进行正向过滤。多媒体滤波器中的包装顺序如下:顶层为炭疽，中间层为1-2mm石英砂，底层为石英砂轴承层。土壤水分收集系统(水囊)有效防止包装层被冲走和被水流失。顶部还配备了v形旁路过滤管，以避免冲洗过程中的包装损耗。多媒体滤清器的清洁过程相对简单，操作成本相对较低。如果多媒体滤镜的操作容易饱和，只需定期冲洗即可。多媒体滤波器可通过SDI和输入输出之间的差压进行测试，以确定是否需要启动反冲洗程序。一般来说，原水用作反冲水，流速应是设计流速的两倍以上。冲洗后，最后进行正冲洗，达到介质残留。该系统使用寿命较长后，应定期更换设备中的包装介质，以确保原水处理的效果，更换时间一般为2年左右。

3.2活性炭过滤器

预处理过程中活性炭过滤器的主要原理是通过活性炭表面吸附自由基能力及其内部多孔结构的孔隙去除原水中残留的氯、色素、有机物和其他重金属。水中残氯去除能力是活性炭过滤器的主要指标，活性炭过滤器处理的残氯含量不应大于0.1mg/l。活性炭过滤过程中，从前端泄漏的一些杂质被截获，长期运转中的活性炭之间产生摩擦，导致细粉末，因此有必要定期冲洗活性炭装置。因为活性炭是多孔的，所以它吸附了一些有机物质，可能导致微生物的繁殖。长时间运行后产生的微生物一旦泄漏，就会给后续处理单位带来很大的微生物污染风险。因此，有必要为活性炭过滤器建立高温消毒系统，以控制其微生物负荷。目前最普遍的方法是杀菌和蒸汽灭菌。消毒周期根据实际情况进行评估，一般为1月至3月/时间。活性炭过滤器的总量在长期使用过程中会减少，因此应定期更换，以确保其残留的氯去除效果。化学计量是医药水系统中必不可少的单元。通常在预处理系统中设置化学计量单位。常用化学品有:PAC(聚合氯化铝)、消毒剂(次氯酸钠)、还原剂(双硫钠)等。混凝剂的主要原理是通过压缩电双层、吸附电中和、吸附桥梁和吸收沉积物等方式，使水中的细悬浮物质和胶体不稳定、聚合、薄片、混凝块和失实。次氯酸钠溶液是一种常用于消毒剂的强氧化剂，一经注入水中，即立即消化形成次氯酸。该物质可以与细胞壁相互作用，而且由于分子体积小且没有电荷，它可以穿透细胞并与蛋白质发生反应，从而导致细胞死于代谢紊乱。次氯酸钠溶液通常以10%的浓度加入。次氯酸钠的用量一般与后续残留氯气检测传感器有关，浓度控制在0.3 ~ 0.5mg/l，因为低浓度对微生物的繁殖构成风险，高浓度导致后续还原介质过度消耗，甚至氧化RO膜。

结束语

制药纯水系统的洁净程度直接影响到药品质量。纯水系统的设计应围绕着防止微生物污染，防止外界颗粒物进入纯水系统的原则展开。只有严把设计质量关，才能确保制药纯水系统符合标准，生产出高质量的药品。

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