新型冠状病毒SARS-COV-2治疗药物相关专利概况分析

新型冠状病毒 SARS-COV-2治疗药物相关专利概况分析

李有朝

国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心

自2019 年12 月发现新型冠状病毒肺炎( COVID-19) 患者起，至今新型冠状病毒( SARS-CoV-2) 疫情已扩散至全球大多数国家。目前尚无特异性针对该病毒的抗病毒药物，临床上仍以支持治疗和对症治疗为主。

SARS-CoV-2 粒子表面分布刺突样蛋白，在显微镜下能观察到明显凸起的棒状粒子，形状并不规则。直径约60 ～ 220 nm，。病毒就是裸露的核壳体，即核衣壳蛋白( N， nucleocapsid protein) 。病毒表面具有外包膜结构，上面有3 种蛋白: 刺突蛋白( S， spikeprotein，长钉糖蛋白) 、包膜蛋白( E， envelope protein)和膜蛋白( M，membrane protein)。

所有冠状病毒都是通过附着在受体ACE2 的表面，从而入侵人体细胞。新冠病毒表面有密密麻麻的突起，其入侵人体主要是通过一个受体，即血管紧张素转化酶2（Angiotensin converting enzyme 2），简称ACE2，。棒状粒子上的凸起使SARS-CoV-2 能够更稳定地附着在ACE2 的表面。ACE2 不仅存在于肺部，而是遍布于人体全身包括动脉、心脏、肾脏还有肠道等各种脏器，这就解释了为什么病毒的攻击点，除了肺部，还有全身各种脏器。中国科学家找到强效新冠中和抗体CB6，就是从结构研究中发现了具有较强新冠病毒特异性中和活性的人单克隆中和抗体， CB6单克隆抗体 能识别与SARS-CoV-2 受体结合区域中ACE2 结合位点重叠的表位，进而通过空间障碍和直接的界面-残基，竞争干扰病毒/受体的相互作用。

本文将对针对新冠病毒的药物的专利进行分析，分析了自2021年1月20日之前的针对SARS-Cov-2的药物的专利，主要针对相关专利的申请国家，药物种类、药物靶点进行分析。

1.专利地域分布

图1

图1我国在新型冠状病毒治疗药物方面的专利申请在全球而言摇摇领先，足见我国在该领域的知识产权重视，同时也是由于天然药物如传统中草药的专利申请量是我国的专利占绝对优势，因此，我国在此方面摇摇领先也在情理之中。另外，由于病毒感染病例是在我国的武汉被较早的发现，我国的科研工作者如军事医学科学院的专家们会较早的展开药物以及疫苗的研发。

2. 药物分类分析

药物类型按照下表的定义，对检索获得的涉及SARS-CoV-2的治疗的相关专利进行阅读并分类。

表1药物类型定义分类

药物类型	定义
化合物	包括了单一的化合物，物质成分明确的提取物
天然药物	包括了组合物，天然药物提取物，其中物质成分复杂
基因药物	包括了化合物 短序列核酸，重组的冠状病毒蛋白
疫苗	可分为灭活、减毒、重组蛋白以及核酸四种
多肽	包括了除抗体类的其他蛋白类大分子的药物，如细胞因子等，也包括了肽核酸PNA、酶制剂
体外防治装备	包括了非通过口服或注射或者喷雾等形式，在体外消杀、防止感染的产品、制剂，药物筛选的试剂盒
纳米颗粒	可以包括多种药物组分，但是发明点在于递送结构中的纳米结构
细胞制剂	包括免疫细胞、干细胞等以细胞为主要活性成分的治疗试剂,遗传修饰的微生物作为药物
抗体	包括了单抗、多抗、纳米抗体以及康复患者的血清
计算机系统	程序，通过对已有的文献报答进行分析获得治疗方法的方法，生物信息学领域
模型	包括动物模型、病毒模型、细胞模型，用于筛选药物
非细胞结构囊泡	包括外泌体，囊泡结构，其中包含药物活性成分
靶点	发明点在于SARS-CoV-2自身蛋白作为药物结合的靶点

其中，将基因药物、疫苗、多肽、细胞制剂、非细胞结构囊泡结构归为生物药物。

图2

在新冠病毒的治疗中，生物药、化学药物以及天然药物是占据主要的领域，其中生物药更胜一筹，尤其是在抗体、疫苗领域，在病毒治疗的领域，越来越受到研发主体的重视。从近一年的治疗发展来看，对于结束SARS-Cov-2的全球流行，疫苗应该是人类最主要的武器，现实中也是如此发展的，多款疫苗的上市对于全球疫情防控起到了关键作用。

3.药物靶点分析

图3

图3显示，在新冠病毒感染治疗的药物专利中，涉及靶点治疗药物专利申请涉及最多的靶点还是来自于病毒与宿主接触并进入细胞的S蛋白，达到了132项，相应的，在宿主靶点中，ACE2的专利申请量同样也是最多的，有38项。而针对病毒的几乎所有蛋白，均有治疗药物的涉及。但是，从数量上还是可以看出基于在先的冠状病毒的治疗经验，S蛋白/ACE2的病毒侵染通路，以及病毒复制过程中具有内切作用的主蛋白酶3CLpro、RNA依赖的RNA聚合酶等依然是冠状病毒治疗最受关注的目标靶点。

目前，以SARS-CoV-2为靶标的抗体药物进入临床实验的有33项。有部分为靶向新型冠状病毒的刺突蛋白或其RBD结构域的新单抗药物，包括再生元的REGN-CoV2（REGN10933+REGN10987）鸡尾酒抗体药（NCT04452318、NCT04426695、NCT04425629），礼来的LY3819253（LY-Cov555）（ NCT04497987、NCT04501978、NCT04518410），其通过主屏蔽S蛋白与宿主细胞ACE2结合，以阻止病毒感染。

另外，吉利德的相关专利也涉及了针对SARS-COV-2治疗，主要了2-亚氨基-5-氧代咪唑烷作为HIV蛋白酶抑制剂在抑制新冠病毒感染的应用（WO2020214716A1）；免疫球蛋白片段可结晶区（Fc区）可操作性连接的人FMS相关酪氨酸激酶3配体(FLT3L)细胞外结构域融合成的多糖制备抑制COVID-19的药物(WO2020263830A1）。

4.小结

2019年新冠病毒全球大流行开始后，我国的科技工作者以及创新主体更加重视了知识产权的保护，在三大领域生物药、化学药以及天然药物方面全面领先，其中以军事医学科学院为代表，几乎涵盖了抗病毒方向的各个领域，从检测、诊断、防护以及病毒的抗原鉴定、疫苗开发、抗体药物的制备以及化学药物的筛选，其在治疗新冠病毒感染的治疗中专利申请量处于全球领先的地位。

通过对新冠肺炎的治疗申请专利的分析，得出化学药物的总体申请量低于生物类药物，同时，化学药物的专利申请中大多数也是基于现有化学药物的新用途开发为主。生物药物的开发已经逐渐成为现代医学新药开发的主流。

S蛋白/ACE2的感染路径是大多数治疗性药物的靶点。尤其对大分子的生物药而言，在病毒进入细胞前对其进行干预是最佳时机。病毒感染过程中其他路径的蛋白或参与物也是受到关注的点，如胆固醇，MASP-2，HIV蛋白酶、TMPRSS2等。另外，以抑制细胞因子风暴治疗重症的药物以及以提高机体免疫能力的鸡尾酒疗法的药物也可能是能够获得突破的点。