糖尿病视网膜病变神经纤维层研究进展

糖尿病视网膜病变神经纤维层研究进展

徐荣荣 1 赵磊 2 左韬 2

1. 辽宁中医药大学，辽宁省沈阳市，110032；2.辽宁中医药大学附属第二医院眼科，辽宁省沈阳市，110034

【摘要】 糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见的微血管并发症之一，随着糖尿病患病率的上升，DR也成为成人致盲的主要原因。近年来，研究者越来越重视视网膜神经纤维层（RNFL）在DR的发生发展中的改变，以期发现新的干预手段延缓DR的进展以保存患者的视功能。RNFL厚度随着糖尿病的进展逐渐变薄，当进展为DR后，多数学者认为会出现RNFL的变厚，然而，对其发生机制仍存在争论；激光光凝及抗VEGF药物治疗对延缓DR至关重要，但因此对RNFL的损伤及远期视力的影响仍不明确；而中西医结合治疗非增殖型糖尿病视网膜病变有一定优势，对增殖型及RNFL厚度影响方面还需要深入研究。

【关键词】糖尿病视网膜病变；视网膜神经纤维层；神经变性；微血管病变

Research progress of nerve fiber layer in diabetic retinopathy

Xu Rongrong¹ Zhao Lei² Zuo Tao²

（1.Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang，Liaoning，110032;2.The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang，Liaoning，110034）

【Abstract】Diabetic retinopathy (DR) is one of the common microvascular complications of diabetes. With the increase of the prevalence of diabetes, DR has become the main cause of blindness in adults. In recent years, researchers have paid more and more attention to the changes of retinal nerve fiber layer (RNFL) in the occurrence and development of DR, in order to find new interventions to delay the progression of DR and preserve the visual function of patients. The thickness of RNFL gradually becomes thinner with the progression of diabetes. When the progression of DR occurs, most scholars believe that RNFL thickening will occur. However, the mechanism of RNFL is still controversial. Laser photocoagulation and anti-VEGF drug therapy are important to delay DR, but the effect of RNFL damage and long-term vision is still unclear. While integrated Traditional Chinese and Western medicine has certain advantages in the treatment of non-proliferative diabetic retinopathy, further research is needed on the influence of proliferative type and RNFL thickness.【keywords】Diabetic retinopathy;Retinal nerve fiber layer; Neurodegeneration；microangiopathy

0引言

糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常见且严重的微血管并发症之一，近年来中国糖尿病的患病率呈迅速增长的趋势,2017年一项大型横断面研究结果显示，中国成人2型糖尿病患病率约为11.2%（世界卫生组织标准）或12.8%（美国糖尿病学会标准）

^[1]；而中国糖尿病患者的DR患病率约为22.4%^[2]，DR后期出现的视网膜出血、玻璃体积血、视网膜脱离等病变对患者生活质量影响甚大。一直以来研究DR发病机制及治疗主要在微血管方面，但近年学者们对DR的深入研究证明DR不只是微血管病变，它还伴随着视网膜神经纤维层（Retinal nerve fiber layer，RNFL）的改变；进一步研究RNFL对发掘新的干预手段延缓DR的进展、保存患者的视功能有重大意义。现将从RNFL的影响因素、DR发病机制中神经细胞改变、RNFL厚度变化及DR治疗对RNFL的影响等方面展开综述。

1 RNFL厚度的影响因素

RNFL主要由视网膜神经节细胞的轴突组成，其厚度与年龄、眼轴、疾病等因素相关。8~17岁的青少年视盘神经纤维层厚度其上方象限、鼻侧象限以及平均厚度可随年龄的增长而增厚^[3]，而50岁以上者首先会出现上方及鼻侧的RNFL厚度变薄^[4]，且随年龄的增长逐渐变薄^[5]，视盘周围神经纤维层（Peripapillary retinopathy nerve fiber layer thickness，pRNFL ）厚度丢失速度约为0.26um/年^[6]。而糖尿病者与健康者相比其RNFL平均厚度较薄^[7]。眼轴也是影响RNFL厚度的因素之一，上方、下方、鼻侧及pRNFL厚度与眼轴长度显著负相关^[8]，且近视合并糖尿病对RNFL厚度影响更大^[9]；一项动物实验研究显示，眼轴的长度对豚鼠RNFL厚度在各个象限均有影响^[10]。目前对神经纤维层的测量主要依据光学相干层析成像(optical coherence tomography, OCT)，但RNFL的报告结果必须考虑光学放大效应的影响以及不同设备存在的测量误差^[11-12]。

2 DR发病机制中RNFL的变化

DR的发病机制尚不明确，但大多学者的研究集中在炎症、氧化应激、硝基化应激、视网膜神经变性等方面。

炎症是机体对损伤或应激的非特异性反应，许多研究证明炎症在DR发展过程中的作用不容忽视。高血糖状态下神经胶质细胞被激活产生大量炎症因子，炎症因子可以促进新生血管生成和神经变性，从而对视网膜造成损伤^[13]。而非增殖型糖尿病视网膜病变（Nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）者与增殖型糖尿病视网膜病变（Proliferative diabetic retinopathy，PDR）者相比，玻璃体内白细胞介素-8（Interleukin, IL-8）和肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF ）水平均增高，炎症可能是DR早期胶质细胞抢救受损神经元的一种代偿机制^[14]。氧化应激是另一可能机制，活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）具有不稳定性，可损伤生物大分子，从而导致神经变性、细胞凋亡或死亡。高血糖条件下人体可经过多条途径产生大量的ROS^[15]，ROS的积累可逐渐激活转录核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶级联反应释放炎性因子，诱导炎症反应^[16-17]。链尿佐菌素诱导糖尿病大鼠的研究结果则提示糖尿病大鼠视网膜已发生了硝基化应激^[18]，而糖尿病患者血浆中NO浓度升高与视网膜病变严重程度相关^[19]。近年来，越来越多的证据证明视网膜神经变性也与DR发生有关，即糖尿病性视网膜神经变性（diabetic retinal neurodegeneration，DRN），大量动物研究证明DRN是DR的早期组成部分，视网膜神经变性主要与糖尿病持续时间相关，而并非是早期微血管病变介导^[20]，DRN先于微血管病变。

3 DR发生发展中RNFL厚度的变化

在许多临床研究中，可见DR发生发展过程中RNFL的变化。无DR的糖尿病患者已经出现了视网膜结构及功能的损害^[21-22]，其提示RNFL的损害可能早于微血管病变。PDR患者视网膜光感受器层外节厚度、RNFL厚度、视网膜光感受器厚度与健康人、糖尿病患者相比均变薄，且参数的变化一定程度上提示了视网膜变性和黄斑的早期改变^[23]，pRNFL厚度可作为早期诊断DR的敏感指标之一^[24]。

RNFL厚度可提示神经节细胞的存活率，在正常情况下以视盘上方和下方较厚,颞侧、鼻侧较薄，在DR发展过程中，不同象限的RNFL厚度会出现变化。无DR的糖尿病患者在视盘颞侧、下方及黄斑下部更薄，可能与黄斑下区和视盘颞侧、下方对葡萄糖损伤更敏感有关^[25]；周纯等则认为RNFL变薄以视盘上方、下方象限显著，并与视网膜轴突丢失及脱髓鞘化相关^[26]。随DR的进展，RNFL厚度呈先变薄后增厚的趋势^[27-28]，但其厚薄变化的交界在何时仍需进一步大数据研究来证实。

对于未出现DR的糖尿病患者，其RNFL在高糖状态下出现损伤凋亡，故与健康者相比RNFL更薄；随病程进展，患者出现眼底微循环障碍及神经变性，引起血-视网膜屏障破坏、新生血管生成、末端轴突死亡等，这可能是导致RNFL增厚的主要原因，故RNFL厚度由薄转厚可提示病变的进行性加重

^[29]。

4 DR微血管与RNFL的关系

光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）多用于定量观察视网膜血流及血管密度，且具有良好的重复性和再现性^[30]。研究表明，视网膜血管密度与RNFL厚度相关^[31]，且其均与眼轴相关^[11]，所以RNFL变薄和长眼轴是健康眼影响视盘周围灌注的决定性因素^[32]；而糖尿病患者pRNFL鼻侧厚度与鼻侧血管密度呈高度正相关，在早期DR眼也会出现视盘旁血流密度下降，pRNFL变薄^[33]。但也有研究者持不同观点：DR严重程度与视盘周围血管密度显著相关，而与RNFL厚度无显著相关^[34]。Yang HS等则认为pRNFL的厚度受到视盘周围厚度的影响较大，其可能不能代表视网膜神经纤维层的真实增益或损失^[35]。

5 DR治疗对神经纤维层的影响

中医及西医对DR的治疗方式有所不同。一项meta分析结果表明，中西医结合疗法对NPDR效果较好^[36]，但各种中西医结合疗法各有差异，难以形成公认诊疗指南；谭思敏^[37]等研究结果显示，丹红注射液联合激光光凝能减轻机体氧化应激反应及阻滞视网膜血管增殖，但此联合能明显降低NPDR患者的RNFL厚度。而其他研究对NPDR的治疗疗效分析主要集中在视功能与血流速度等方面，对RNFL厚度少有检测，故此方面缺乏相关文献资料支持。

西医治疗重度NPDR及PDR主要采用激光治疗，局部应用糖皮质激素、玻璃体腔注射抗VEGF药物等。许多学者认为，全视网膜光凝术（Panretinal photocoagulation，PRP）不会引起PDR患者pRNFL厚度的显著变化^[38-39]，在577-nm PASCAL光凝后1年的随访中其厚度与基线相比无明显变化^[40]。抗VEGF药物使用对RNFL厚度影响较大^[41]，且联合PRP会导致RNFL厚度更薄^[42]，这可能与抗VEGF药引起继发性青光眼有关。

有学者则认为，激光治疗难以避免视网膜组织损伤，出现RNFL变薄^[43]，并以视网膜上、下象限厚度及平均厚度影响较为显著^[44]。光凝后患者平均RNFL厚度与视野平均阈值敏感度均较治疗前显著降低^[45]，但选择适当的激光能量与曝光时间可一定限度地降低对RNFL的影响^[46]。

目前大部分学者仍认为激光是延缓DR进展、防止出现失明最有效的手段，虽然激光对视网膜组织有不可逆的损害。但国内外学者对RNFL变薄的机制仍无统一定论，需进一步大样本以病程、分期等因素分组进行观察。

6 小结与展望

现如今对DR的治疗主要在微血管方面，对神经纤维层仍不够重视，期望随着研究的不断深入，基于对RNFL在DR的发病机制、疾病进展及治疗中的认识，人们能找到对DR更好的治疗方式、早期保护视网膜神经细胞以保存患者的视功能。

7 参考文献

1[1]Li Y, Teng D, Shi X, et al. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association: national cross sectional study. BMJ. 2020 Apr 28;369:m997.

2[2]邓宇轩,叶雯青,孙艳婷, 等.中国糖尿病视网膜病变患病率的荟萃分析[J].中华医学杂志,2020,100(48):3846-3852.

3[3]樊冬生,郭慧敏,陈子林.应用OCT检测儿童及青少年正常视网膜神经纤维层厚度[J].眼科新进展,2015,35(01):63-66.

4[4]孙冉,张健,刘大川, 等.应用光学相干断层扫描仪定量检测50岁以上老年人视盘周围视网膜神经纤维层厚度的研究[J].中国现代医学杂志,2015,25(5):66-69.

5[5]陈吉利,陈镔瑶,周兰,等.正常人黄斑区视网膜神经纤维层OCT光学特征与年龄的关系[J].中华实验眼科杂志,2015,33(05):461-465.

6[6]李晓宇, 潘英姿, 晏晓明, 等. 相干光断层扫描仪检测视网膜 神经纤维层厚度影响因素分析. 中国斜视与小儿眼科杂志, 2007, 15(3): 106-112.

7[7]Mehboob MA, Amin ZA, Islam QU. Comparison of retinal nerve fiber layer thickness between normal population and patients with diabetes mellitus using optical coherence tomography. Pak J Med Sci. 2019 Jan-Feb;35(1):29-33. doi: 10.12669/pjms.35.1.65. PMID: 30881391; PMCID: PMC6408645.

8[8]赵秋雅,邢怡桥,杜磊,等. 视盘周围血管密度和视网膜神经纤维层厚度与眼轴长度和屈光度的相关性分析[J]. 眼科新进展,2020,40(8):769-771.

9[9]Lim HB, Shin YI, Lee MW, et al. Association of Myopia with Peripapillary Retinal Nerve Fiber Layer Thickness in Diabetic Patients Without Diabetic Retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020 Aug 3;61(10):30.

10[10]李涛,周晓东,江瀚然,等.屈光度和眼轴长度对豚鼠视网膜神经纤维层厚度和视乳头形态的影响[J].中国实验动物学报,2015,23(03):285-290.

11[11]邱坤良,王耿,张日平,等.眼轴长度和光学放大效应对频域OCT视网膜神经纤维层测量影响[J].中国实用眼科杂志,2016,34(08):884-888.

12[12]Hong EH, Ryu SJ, Kang MH, et al. Comparison of repeatability of swept-source and spectral-domain optical coherence tomography for measuring inner retinal thickness in retinal disease. PLoS One. 2019 Jan 16;14(1):e0210729.

13[13]Rübsam A, Parikh S, Fort PE. Role of Inflammation in Diabetic Retinopathy. Int J Mol Sci. 2018 Mar 22;19(4):942.

14[14]Boss JD, Singh PK, Pandya HK, et al. Assessment of Neurotrophins and Inflammatory Mediators in Vitreous of Patients With Diabetic Retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Oct 1;58(12):5594-5603.

15[15]Mahajan N, Arora P, Sandhir R. Perturbed Biochemical Pathways and Associated Oxidative Stress Lead to Vascular Dysfunctions in Diabetic Retinopathy. Oxid Med Cell Longev. 2019 Mar 6;2019:8458472.

16[16]Karbasforooshan H, Karimi G. The role of SIRT1 in diabetic retinopathy. Biomed Pharmacother. 2018 Jan;97:190-194.

17[17]Santiago AR, Boia R, Aires ID, et al. Sweet Stress: Coping With Vascular Dysfunction in Diabetic Retinopathy. Front Physiol. 2018 Jul 13;9:820.

18[18]Hernández-Ramírez E, Sánchez-Chávez G, Estrella-Salazar LA, et al. Nitrosative Stress in the Rat Retina at the Onset of Streptozotocin-Induced Diabetes. Cell Physiol Biochem. 2017;42(6):2353-2363.

19[19]Sharma S, Saxena S, Srivastav K, et al. Nitric oxide and oxidative stress is associated with severity of diabetic retinopathy and retinal structural alterations. Clin Exp Ophthalmol. 2015 Jul;43(5):429-36.

20[20]Sohn EH, van Dijk HW, Jiao C, et al. Retinal neurodegeneration may precede microvascular changes characteristic of diabetic retinopathy in diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 May 10;113(19):E2655-64.

21[21]Montesano G, Gervasoni A, Ferri P, et al. Structure-function relationship in early diabetic retinopathy: a spatial correlation analysis with OCT and microperimetry. Eye (Lond). 2017 Jun;31(6):931-939.

22[22]胡云燕,曾运考,曹丹,等.无视网膜病变的糖尿病患者视网膜神经与血管损害及其相关性分析[J].眼科新进展,2020,40(10):957-962.

23[23]雷祥,范珂,崔红培,等.不同类型视网膜病变患者视网膜外层厚度变化研究[J].眼科新进展,2019,39(06):536-539.

24[24]李冬,王瑞卿,刘学政.光学相干断层扫描在社区糖尿病视网膜病变筛查中的应用[J].国际眼科杂志,2016,16(12):2276-2278.

25[25]Jia X, Zhong Z, Bao T, et al. Evaluation of Early Retinal Nerve Injury in Type 2 Diabetes Patients Without Diabetic Retinopathy. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Sep 29;11:475672.

26[26]周纯,牛佳媛.糖尿病视网膜病变前期视盘周围神经纤维层厚度的动态变化[J].浙江医学,2016,38(08):538-540.

27[27]董宁,Siham Almansoob,高玲.糖尿病患者视网膜神经节细胞复合体和神经纤维层厚度的变化[J].中国动脉硬化杂志,2020,28(08):651-657.

28[28]王永成,王延武,朱广跃.糖尿病视网膜病变视网膜神经纤维层厚度与相关生长因子变化研究[J].实用医院临床杂志,2019,16(06):225-227.

29[29]熊小艳,毛新帮,王婵婵,等.视网膜神经纤维层厚度与糖尿病视网膜病变程度的相关性研究[J].眼科新进展,2011,31(05):438-440.

30[?] HE J，CHEN Q，YIN Y，et al. Association between retinal microvasculature and optic disc alterations in high myopia［ J］. Eye（ Lond），2019，33（9）：1494- 1503.

31[31]Shin YI, Nam KY, Lee SE, et al. Peripapillary microvasculature in patients with diabetes mellitus: An optical coherence tomography angiography study. Sci Rep. 2019 Nov 1;9(1):15814.

32[32]Nelson AJ, Chang R, LeTran V, et al. African American Eye Disease Study Group. Ocular Determinants of Peripapillary Vessel Density in Healthy African Americans: The African American Eye Disease Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Aug 1;60(10):3368-3373.

33[33]李海东,方伟,吴素兰,等.糖尿病视网膜病变患眼视盘旁血流和视网膜神经纤维层厚度参数变化特征[J].中华眼底病杂志,2020,36(06):458-461.

34[34]Liu L, Wang Y, Liu HX, et al. Peripapillary Region Perfusion and Retinal Nerve Fiber Layer Thickness Abnormalities in Diabetic Retinopathy Assessed by OCT Angiography. Transl Vis Sci Technol. 2019 Aug 1;8(4):14.

35[35]Yang HS, Woo JE, Kim MH, et al. Co-Evaluation of Peripapillary RNFL Thickness and Retinal Thickness in Patients with Diabetic Macular Edema: RNFL Misinterpretation and Its Adjustment. PLoS One. 2017 Jan 23;12(1):e0170341.

36[36]杨稀瑞,王继雪,袁星星,等. 中西医结合治疗非增殖期糖尿病视网膜病变的疗效性与安全性meta分析[J]. 中国中医眼科杂志,2020,30(8):603-608.

37[37]谭思敏,陈小军.丹红注射液联合激光光凝治疗老年糖尿病视网膜病变的效果及对视网膜神经厚度的影响[J].中国老年学杂志,2018,38(07):1585-1588.

38[38]Zacharias LC, Azevedo BMS, de Araujo RB, et al. Effect of panretinal photocoagulation on the peripapillary retinal nerve fiber layer in diabetic retinopathy patients. Clinics (Sao Paulo). 2019 Nov 25;74:e1163.

39[39]Filek R, Hooper P, Sheidow T, et al. Structural and functional changes to the retina and optic nerve following panretinal photocoagulation over a 2-year time period. Eye (Lond). 2017 Aug;31(8):1237-1244.

40[40]Shin JS, Lee YH. Changes in Macular Retinal Layers and Peripapillary Nerve Fiber Layer Thickness after 577-nm Pattern Scanning Laser in Patients with Diabetic Retinopathy. Korean J Ophthalmol. 2017 Dec;31(6):497-507.

41[41]Jampol LM, Odia I, Glassman AR, et al. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. PANRETINAL PHOTOCOAGULATION VERSUS RANIBIZUMAB FOR PROLIFERATIVE DIABETIC RETINOPATHY: Comparison of Peripapillary Retinal Nerve Fiber Layer Thickness in a Randomized Clinical Trial. Retina. 2019 Jan;39(1):69-78.

42[42]罗娜.视网膜光凝联合康柏西普玻璃体内注射治疗糖尿病视网膜病变的RNFL厚度、血清细胞因子含量评估[J].海南医学院学报,2016,22(16):1904-1907.

43[43]张畅,贾洪强,杨栋梁.视网膜光凝对糖尿病视网膜病变患者神经纤维层厚度的影响[J].国际眼科杂志,2019,19(01):139-141.

44[44]Wadhwani M, Bali S, Bhartiya S, et al. Long term effect of panretinal photocoagulation on retinal nerve fiber layer parameters in patients with proliferative diabetic retinopathy. Oman J Ophthalmol. 2019 Oct 11;12(3):181-185.

45[45]苏锐锋,苏畅,谭小波,等.PRP对糖尿病视网膜病变患者神经纤维层厚度及视野的影响[J].国际眼科杂志,2020,20(01):154-157.

46[46]陈家欣,吴瑜瑜.全视网膜光凝术对糖尿病视网膜病变视网膜神经纤维层及黄斑区视网膜的影响[J].眼科新进展,2015,35(04):380-383.