糖酵解途径在尘肺纤维化发展中的作用

糖酵解途径在尘肺纤维化发展中的作用

巩怡宏，沈福海

华北理工大学公共卫生学院，河北 唐山 063210

尘肺病是由小微粒粉尘在肺部潴留而引发的疾病是典型而严重的职业病，劳动者在职业活动中因吸入粉尘而发生的肺组织纤维化为主的疾病。尘肺作为一组与吸入矿物粉尘和肺组织相应反应有关的严重职业病，最终可以引起不可逆的肺损害并有可能造成进行性和永久性的身体残疾，已影响到数千万在此类职业中就业的工人。2016年，尘肺病在全球范围内造成21488人死亡。中国国家卫生委员会估计，报告的基于职业病总数直到2018年，报告的基于职业的病例总数为97500例^[1]90%的报告职业病被确定为尘肺病，2019年职业性尘肺病及其他呼吸系统疾病达15947例（其中职业性尘肺病15898例）。尽管已采取了主要类型的公共卫生措施来应对这一问题，近几十年来，尘肺病病例在全球范围内仍然有所增加。虽然研究者对尘肺的发病机制已提出多种学说^[2]，但均无法完全解释其病理过程。

肺组织细胞的功能活动有赖于细胞内糖代谢供给能量来维持。当粉尘沉积于肺内时，作为异物，必然不同程度的影响肺细胞的糖代谢^[3]。由于粉尘的作用，肺细胞糖代谢酶系及呼吸链醉系的活性均受到抑制，细胞能量偶联系统被破坏，致使肺细胞的糖代谢以无氧酵解为主。说明肺细胞在粉尘的作用下出现明显的能量供给不足^[4]。有研究提出矽肺发病早期线粒体论说：即矽尘引起线粒体载化磷酸化作用减弱，使糖酵解丧失控制作用,细胞内酸度增高，并进一步引起了溶酶体膜破裂,以致使水解酶类释放。一方面将导致基因活性和结构的改变，另一方面可导致膜蛋白或糖的成分变化，从而表现出矽肺的特征。综上所述，粉尘可使肺组织细胞糖代谢障碍，糖酵解增强，能量供应不足^[5]。而能量又是细胞一切功能活动的基本条件之一。可见粉尘对细胞糖代谢的影响在尘肺发病过程中起着重要作用，但粉尘影响糖代谢的机理及其糖代谢障碍与尘肺纤维化过程的关系如何，尚不清楚。

糖酵解是由葡萄糖、甘露糖、果糖等己糖通过转运体转运到胞浆中，在那里通过一系列称为糖酵解的10个生化反应转化为丙酮酸^[6]。在缺氧的情况下，丙酮酸在胞浆中分解产生乳酸^[7]。糖酵解是糖代谢以及能量代谢过程中十分重要的一环。许多研究显示糖酵解可能与肺部炎症反应有关，Sybille Wache等^[8]研究表明不同纤维粉尘对A549人肺腺癌细胞作用下观察到的葡萄糖和谷氨酰胺消耗的增加，表明细胞内代谢活性的增加，糖酵解产物丙酮酸和乳酸也相应增高，纤维粉尘会引起A549人肺腺癌细胞糖酵解增强。Bajpai R等^[9]研究表明乳酸脱氢酶广泛存在于人体的各个组织中, 肺组织的含量较丰富, 粉尘引起的细胞损伤致使细胞中的酶大量释放, 可引起支气管肺泡灌洗液中乳酸脱氢酶活性增高, 因此测定支气管肺泡灌洗液中乳酸脱氢酶的活性能反映粉尘的细胞毒性。

在粉尘影响下糖酵解发生异常，会导致肌成纤维细胞分化。Na Xie等^[10]研究发现糖酵解增强是肺组织肌成纤维细胞分化过程中早期和持久的事件，是肺纤维化发展的必要步骤。且抑制糖酵解是有效治疗肺纤维化的手段。目前研究认为糖酵解途径的增强导致相关蛋白表达增多进而引起，但激活途径都是在个别研究中发现的，均具有其局限性。综上，研究粉尘对肺细胞糖代谢的影响，对研究尘肺的发病机理，寻找病变观察指标，具有重要意义。。

参考文献

1. Peng S, Xiaoyue X, Shuhua X,et al; Trends in global, regional and national incidence of pneumoconiosis caused by different aetiologies: an analysis from the Global Burden of Disease Study 2017.Occupational and environmental medicine 2020 06;77(6):407-414.

2. 李雪.二氧化硅胁迫下肺纤维化相关生物学响应的初步研究[C].内蒙古科技大学,2020.

3. 高云;陈玉;喻花平;蓝海兵.巨噬细胞迁移抑制因子通过活性氧介导的有氧糖酵解促进肺纤维化[J].南方医科大学学报,2018,v.38,107-112.

4. 龚园其.抑制糖酵解途径同工酶PFKFB3在脓毒症相关的急性肺损伤的作用研究[C].南昌大学,2018.

5. Robert MK, Ajit A K, Katie A S, et al; Lactic acid is elevated in idiopathic pulmonary fibrosis and induces myofibroblast differentiation via pH-dependent activation of transforming growth factor-β.American journal of respiratory and critical care medicine 2012 Oct 15;186(8):740-51.

6. Toby MM; Aerobic Glycolysis and the Warburg Effect. An Unexplored Realm in the Search for Fibrosis Therapies?American journal of respiratory and critical care medicine 2015 Dec 15;192(12):1407-9.

7. 高云;陈玉;喻花平;蓝海兵.巨噬细胞迁移抑制因子通过活性氧介导的有氧糖酵解促进肺纤维化[J].南方医科大学学报,2018,v.38,107-112．

8. Sybille W, Simone H, Dirk W, et al; Impact of biopersistent fibrous dusts on glycolysis, glutaminolysis and serine metabolism in A549 cells.Molecular medicine reports 2017 Dec;16(6):9233-9241.

9. Bajpai R, Waseem M, Gupta GS，et al;; Ranking toxicity of industrial dusts by bronchoalveolar lavage fluid analysis.Toxicology 1992;73(2):161-7.

10. Na X, Zheng T, Sami B, et al; Glycolytic Reprogramming in Myofibroblast Differentiation and Lung Fibrosis.American journal of respiratory and critical care medicine 2015 Dec 15;192(12):1462-74.

通信作者：沈福海，男，教授，研究方向：粉尘致病机制和尘肺病防治。E-mail：shfh600@163.com