肾脏疾病中线粒体自噬机制的研究进展

肾脏疾病中线粒体自噬机制的研究进展

谢清科 郑亦男 #

广东省妇幼保健院 PICU 广东 广州 511400

【摘要】线粒体具有氧化供能以及维持细胞内外钙离子稳态等作用，线粒体自噬是线粒体损伤后的修复机制。我国人群中慢性肾脏病的发生率约为11%～13%，我国乃至全球慢性肾脏病的发病率明显上升。在肾脏疾病的发生及进展中，线粒体自噬可能参与其中，这也是近年来临床研究的热点问题。本文就近年来国内外肾脏疾病及线粒体自噬机制的相关研究成果进行了整理，对肾脏疾病中线粒体自噬机制的研究进展进行了综述。

【关键词】线粒体自噬；肾脏疾病；进展

0.引言

我国慢性肾脏病患者超过1亿，且近年来我国肾脏疾病患者数量明显上升。因为肾脏特有的组织结构特点以及生理功能，使得其在多种因素下容易受损，严重的可引起肾炎等肾脏疾病。线粒体具有氧化供能以及维持细胞内外钙离子稳态等作用，在正常的情况下，其对维持机体代谢以及生理功能具有重要的作用，线粒体受损与多种疾病的发生密切相关。线粒体自噬是由国外学者在05年提出的概念，主要是特异性清除损伤的线粒体，这一机制参与细胞的成熟与分化过程中。既往研究表明，线粒体自噬机制可能参与到肾脏疾病的发生及进展中，本文对近年来相关研究成果进行了整理与综述。

1.线粒体自噬的分子调控机制

自噬是真核细胞中维持细胞内环境稳定的一种自我保护机制，主要是为了清除及降解受损的细胞及多余的生物大分子，包括起始、成核、包裹、融合、降解五个环节。线粒体自噬是通过高度选择性的自噬机制，进而清除受损线粒体，与其他细胞的自噬过程有较大的差异。

近年来，pten诱导激酶1(PINK1)和Parkin两种酶介导线粒体质量控制途径，通过选择性自噬去除受损线粒体的机制已得到阐明。线粒体损伤激活线粒体相关激酶PINK1，进而磷酸化泛素和胞质e3 -泛素连接酶Parkin各自的Ser65残基，这引发了线粒体泛素化的前馈放大级联反应，推动通过线粒体自噬清除受损的细胞。尽管PINK1被认为是线粒体自噬的主要调控因子，但其在哺乳动物体内对线粒体自噬的确切贡献尚不清楚^[1]。数据的缺乏很大程度上是由于研究哺乳动物组织中内源性PINK1信号和自噬的困难。此外，大多数关于pink1依赖性自噬的研究都是使用过表达蛋白和线粒体解偶联剂进行的，这些解偶联剂在培养细胞中人工诱导去极化，在体外观察到的pink1介导的线粒体清除与其在体内调节线粒体噬的相关性之间存在明显的不对称。近来研究证实，Parkin可以通过与P62/SQSTM1结合并联合LC3完成线粒体自噬过程^[2]。

随着对线粒体自噬的研究不断深入，近年来多篇文献报道Bnip3/Bnip3L与缺氧引起的线粒体自噬有关，但关于这一途径与PINK1和Parkin两种酶通路之间的联系有待进一步探究^[3]。

2.肾脏疾病中的线粒体自噬机制

2.1关于急性肾损伤的研究

肾毒性药物等其他因素引起的急性肾损伤在临床上较为常见，因此关于线粒体自噬与急性肾损伤的研究也较多^[4]。在国外的体外实验中发现，在急性肾损伤小鼠模型中，缺氧可以激活近端小管细胞株自噬，促进线粒体以及其他受损细胞凋亡，认为线粒体自噬在急性肾损伤中起到保护作用^[5]。此外，Matsui Y在其研究中指出在急性肾损伤缺血期线粒体姿势可以发挥保护肾脏的作用，但在再灌注期线粒体自噬会诱导细胞凋亡。

国内外研究中关于急性肾损伤中线粒体自噬的保护作用主要有以下观点：一是认为自噬能够清除受损以及多余的蛋白质与细胞器，线粒体自噬可以使机体尽快适应缺血缺氧损伤；二是线粒体自噬可能干扰细胞凋亡途径，甚至还可能对炎症因子的释放具有调控作用，进而保护肾脏^[6]。当然，关于线粒体自噬机制在急性肾损伤中的保护及其他作用还有待更多探究予以证实。

2.2关于糖尿病肾病的研究

糖尿病肾病在我国具有较高的发病率，是糖尿病患者严重的并发症之一，也是糖尿病患者死亡的重要原因。有研究发现，镜下观察可以看到糖尿病肾病患者组织中肾小管细胞线粒体出现片段化断裂，线粒体体积缩小，这一特征在微小病变组中并不明显，认为线粒体结构异常变化与糖尿病肾病发生相关，且线粒体结构异常变化程度与肾小管损伤程度呈正相关^[7]。国外研究发现对糖尿病肾病小鼠模型使用线粒体抗氧化剂后，可增加增加Pink1介导线粒体自噬，用药后小鼠肾小管损伤明显改善。LC3蛋白逐渐降低为主要表现的线粒体自噬参与到糖尿病肾病进展中，也可能参与到肾组织巨噬细胞M1/M2表型转化中，雷帕霉素激活自噬体生成可以降低高糖引起的M1型巨噬细胞表面标志物表达。目前糖尿病肾病肾小管自是异常的具体机制能有待进一步探讨，但从现有研究来看线粒体自噬异常参与到糖尿病肾病肾小管损伤中。

2.3关于其他肾病的研究

慢性肾功能衰竭是肾脏疾病的终末期，患者体内肾小管上皮细胞损伤严重。线粒体功能受损会激活PINK1和Parkin两种酶介导线粒体质量控制途径，引起线粒体自噬，且研究还发现使用Parkin小干扰RNA会对线粒体自噬的肾脏保护作用造成影响^[8]。

肾间质纤维化是慢性肾脏病进展至终末期肾脏病的标志，动物实验发现肾小管上皮细胞向间质转化过程中，线粒体数量增加，且动物模型氧化应激水平越高，线粒体数量越多，线粒体自噬功能表达增强。从上述研究中发现，在肾间质纤维化等肾脏疾病中，线粒体自噬水平较高，但在慢性肾衰竭动物模型中线粒体自噬水平明显下降，这可能是肾衰竭疾病特点及长期消耗造成的。

3.结语

线粒体自噬对于维持线粒体体质、功能以及细胞内外钙离子稳态发挥着重要的作用，线粒体自噬主要是通过Pink1/Parkin途径、Bnip3/Bnip3L等途径介导，与肾脏疾病的发生有着密切的联系。研究发现急性肾损伤中线粒体自噬大多增加，而在肾衰竭这一慢性肾脏病中，线粒体自噬减少。随着对线粒体测试机制研究的不断深入，相信未来可以为急性肾损伤等肾脏疾病的诊疗提供更有力的支持。

参考文献

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