JAK-STAT信号通路在肝脏代谢中的功能

JAK-STAT信号通路在肝脏代谢中的功能

曹慧君 1,2，李晶晶 1，谢东 1,2

1 中国科学院上海营养与健康研究所 上海 200031 2中国科学院大学 上海 200031

摘要：Janus激酶/信号转导与转录激活子(The Janus kinase/signal transducer and activator of transitions, JAK/STAT)信号通路调控多种重要的生物学进程，包括炎症与免疫、细胞分裂、细胞死亡以及肿瘤形成。近年来越来越多的证据表明JAK-STAT信号通路可能影响脂代谢。在肝脏中，JAK-STAT信号通路可以被许多不同的细胞因子或是生长因子激活，活化的STATs能够通过直接调控代谢相关分子的表达从而影响肝脏代谢。在本篇综述中，我们将主要讨论近年来关于JAK-STAT信号通路中的蛋白包括STAT1, 2, 3, 4, 5, 6在肝脏代谢中的调控作用。

关键词：STATs, 肝脏，脂代谢，信号转导

前言

JAK-STAT信号通路

Janus激酶/信号转导和转录激活（JAK/STAT）信号通路是维持细胞生长和稳态的一条重要信号通路，受到生长激素、瘦素、促红细胞生成素、IL4、IL6和IFNγ等多种代谢相关激素和细胞因子的调控。JAK-STAT有助于使细胞外化学信号进入细胞核，介导下游基因的转录。JAK-STAT信号通路有三个重要的组分：Janus激酶（JAKs）,信号转导和转录激活蛋白（STATs）以及受体。JAK蛋白家族包括JAK1, JAK2, JAK3和TYK2，有四个主要的结构域： FERM结构域， SH2相关结构域，激酶结构域以及假激酶结构域，其中激酶结构域是JAKs磷酸化蛋白的关键。STAT蛋白有七种，包括STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6。SH2是STAT蛋白所有结构域中最保守的一个结构域并且能够被JAK蛋白磷酸化[1]。

JAK-STAT通路的信号转导机理并不复杂。首先，不同的配体，主要是如干扰素和白介素等细胞因子会结合到细胞表面的受体上，从而引起受体的二聚化。然后，受体相关的JAKs被招募至受体，并在位于激活环中的酪氨酸残基上相互磷酸化，这一过程被称为互磷酸化。接着，位于受体上的酪氨酸残基被激活的JAKs磷酸化，产生含有SH2结构域的蛋白的结合位点。STATs结合到受体被磷酸化的酪氨酸上，然后被JAK2磷酸化，继而从受体上脱离。最后，磷酸化的STATs形成异源或者同源二聚体，转移到核内，促进下游靶基因的转录。这一系列的级联反应在多种细胞进程中发挥着重要的作用，比如细胞增殖、分化、迁移和凋亡等等[2]。

肝脏代谢

代谢综合征正成为一种越来越严重的健康问题，它影响了大约23%的成年人，并使他们面临更高的心血管疾病、糖尿病、中风和与动脉壁脂肪堆积相关的疾病的风险。作为人体的主要代谢器官，肝脏在调节膳食来源的碳水化合物、脂质和蛋白质方面发挥着重要作用。葡萄糖、脂肪酸和氨基酸的肝脏代谢受到多种营养素、激素和神经元信号的严格调控。大多数代谢综合征，如非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 和2 型糖尿病，通常是由肝脏信号转导功能障碍及肝脏代谢紊乱引起的。 因此，研究肝脏代谢信号通路可以帮助我们更多地了解代谢综合征并找到治疗的方法。

肝脏代谢中的JAK-STAT信号通路

近年来，越来越多的证据表明 JAK-STAT 通路的异常会导致代谢紊乱。JAK2与中心性肥胖和腰围增加有关[3]。在PPARG的启动子区存在STAT5B的结合位点[4]。JAK1或JAK2的全身缺失可导致胚胎致死，JAK3的缺失虽然不会导致死亡，但缺失JAK3的小鼠表现出胰岛素抵抗，体重增加，空腹胰岛素和葡萄糖水平增加，葡萄糖耐受降低以及肝脏脂肪变性等代谢紊乱的特征。与此相似的是，缺失TYK2的小鼠也有相同的症状[5]。上述相关研究提示JAK-STAT信号可能在肝脏代谢中起着重要作用。接下来，我们将总结近年来STAT家族成员在肝脏代谢中的作用。由于其中一些分子在肝脏中代谢的研究缺乏，我们也将通过阐述它们在其它组织中的代谢，为其肝脏代谢的研究给予提示。

STAT1

肝脏中STAT1的主要激活因子是干扰素α/β以及干扰素γ。STAT1通常在病毒抵抗、肝脏的炎症和损伤中起作用。Lipocalin(LCN2)是一个在肥胖和糖尿病患者中高表达的基因，在LCN2的启动子区域存在一个NF-κB的结合位点和四个STAT1结合位点，提示由IFNγ诱导的STAT1在LCN2的激活中发挥着一定的作用，暗示STAT1参与了代谢疾病中的基因调控[6]。此外，STAT1还被报道与固醇代谢相关。25-羟基胆固醇（25HC）是一种巨噬细胞的代谢产物，它的产生依赖于TLR，暗示了25HC参与了先天免疫。研究表明巨噬细胞产生25HC以产生抗病毒效应。STAT1是参与诱导胆固醇25-羟化酶 (Ch25h)（产生 25HC 所需的酶）最重要的转录因子，表明STAT1在氧甾醇介导的代谢中的重要性[7]。研究发现，抑制STAT1会导致糖酵解/糖异生(GG)、柠檬酸循环(CC)和氧化磷酸化(OP)相关基因和蛋白质的表达发生改变。糖酵解相关基因的表达调控是STAT1依赖的，提示STAT1可能是Warburg效应相关基因的转录调控因子[8]。此外，STAT1被发现能够影响HSCs（肝脏星状细胞）增殖，并被认为是HCS回复的关键因子，这意味着STAT1可能是肝纤维化和恢复之间的关键调节因子[9]。这些研究揭示STAT1可以调节代谢相关基因的表达，提示它很可能在肝脏代谢中起着十分重要的作用。

STAT2

鉴于炎症和肝细胞损伤会导致非酒精性脂肪性肝炎并促进肝纤维化的产生，而STAT2是炎症和肝脏损伤的关键分子，它的缺失会导致肝细胞损伤、炎症信号和炎症小体的激活减少，暗示着STAT2及其下游分子很可能是治疗NASH的有效靶点[10]。有报道称，IFNα处理后的人肝脏细胞会激活STAT2[11]。另外，STAT2激活的通路能够增强对脂肪细胞分化、脂质代谢、碳水化合物代谢、维生素A代谢、N-乙酰氨基葡萄糖代谢、UDP-N-乙酰半乳糖胺代谢、脂肪酸转运和脂质转运的调节[12]。研究发现JAK2的抑制剂baricitinib能够通过抑制JAK2/STAT2信号通路，恢复高糖高脂饮食小鼠肝脏和骨骼肌中的胰岛素信号，从而改善饮食诱导的肌肉脂肪变性和系膜扩张[13]，为脂肪肝病的治疗提供了思路。

STAT3

STAT3 主要由肝脏中的IL6及其相关细胞因子IL22激活，调节葡萄糖稳态和肝脏脂质代谢。IL6-STAT3信号轴在维持肝脏功能方面起着重要作用[14]。STAT3可以通过抑制肝脏中糖异生基因的表达来调节葡萄糖稳态。肝脏中STAT3受营养素或激素调节的机制尚不清楚，但通过葡萄糖或静脉注射胰岛素使血浆胰岛素浓度增加能够刺激肝脏中STAT3的酪氨酸磷酸化。胰岛素的这一功能是由大脑中的激素介导的，并且由大脑-胰岛素作用引起的肝脏中IL6的升高对于STAT3的激活至关重要。在肝脏特异性STAT3缺乏或IL-6缺失的小鼠中，脑室胰岛素注入对肝脏葡萄糖产生和糖异生基因表达的抑制作用会相应地受损。这项研究揭示肝脏中的IL-6-STAT3信号传导有助于胰岛素在脑中发挥作用，从而抑制肝脏葡萄糖的产生[15]。FTO基因和肥胖以及二型糖尿病密切相关。研究者发现，小鼠肝脏特异性过表达FTO诱导核中STAT3的Y705磷酸化水平降低，伴随着SOCS3和LepR的mRNA水平降低以及G6P表达升高。FTO过表达还诱导肝脏线粒体中的STAT3的S727位磷酸化，导致线粒体功能和密度增加，表明 FTO能够通过促进STAT3的线粒体募集，影响其核定位，进而影响氧化代谢和瘦素靶向基因的表达[16]。这一研究阐明了肝细胞中FTO对瘦素-STAT3信号通路的调控，揭示了FTO调节肝脏中瘦素作用和葡萄糖代谢中的功能。

另一研究全面揭示了STAT3对肝脏脂代谢的影响。研究者发现，在具有胰岛素抵抗的糖尿病Lepr-/-小鼠的肝脏中过表达STAT3过表达降低了血液中葡萄糖和细胞质中胰岛素的表达水平，同时也降低了肝脏中磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的mRNA水平。然而，STAT3的肝脏特异性过表达增加了血浆中的甘油三酯和总胆固醇，但不影响低密度脂蛋白或高密度脂蛋白-胆固醇的水平。脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶催化脂肪酸的合成，而STAT3的过表达能够增加肝脏中二者的mRNA水平，而甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）1a、1c或2的mRNA水平则未受影响。此外，促进脂肪酸β-氧化的酰基辅酶A氧化酶的mRNA水平会因STAT3的过表达而减少。这些结果表明，在胰岛素抵抗的糖尿病小鼠中，激活的STAT3信号通路通过改变肝脏脂代谢相关基因的表达来增加体内致动脉粥样硬化的脂质的循环水平[17]。肝损伤和压力会诱导糖异生和急性期反应基因快速表达上调，以补救肝脏的代谢平衡，限制组织损伤。研究揭示，HNF-1/IL-6/STAT3/AP-1介导的对肝脏基因的调控，包括葡萄糖-6-磷酸酶等，在肝损伤后的维稳及组织修复中发挥着重要作用[18]。

小鼠研究表明，普洱茶提取物（PTE）抑制高脂饮食诱导的肥胖，并减轻了高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性、炎症，以及损伤。机制研究揭示PTE处理显著增强了高脂喂食小鼠肝脏中的STAT3磷酸化，与此一致的是，用PTE预处理HepG2细胞增强了IL-6诱导的STAT3磷酸化并减弱了油酸引起的脂肪变性。相反，PTE能够抑制巨噬细胞中IL-6诱导的STAT3磷酸化。这项研究揭示PTE可通过调节肝脏 IL-6/STAT3信号转导，改善高脂诱导的NASH小鼠的肝脏脂质代谢、炎症和胰岛素抵抗[19]。此外，miR-125a-5p被报道可通过靶向STAT3改善2型糖尿病患者的肝脏糖脂代谢紊乱[20]。综上所述，IL6-STAT3信号通路可以通过多种方式影响肝脏代谢，是一个具有潜在价值的肝脏代谢疾病的治疗靶点。

STAT4

肝纤维化是慢性肝病中伴随的反应和常见的特征。肝纤维化的病理特征包括胞外基质蛋白的累积和肝脏星状细胞的激活。IL-12介导的STAT4的激活在组织炎症，纤维形成和抗病毒反应中发挥着重要作用[21-23]，但是STAT4在肝脏代谢方面的研究鲜有报道。

STAT5

生长激素GH是肝脏中STAT5的主要激活因子，而STAT5可以调控许多肝脏代谢相关基因的表达。肝脏中生长激素GH-胰岛素样生长因子IGF-I信号轴对于调节肝脏内脂质代谢十分重要[24]。虽然已有研究证实GH-JAK2-STAT5信号通路在肝脏脂质代谢中起着重要的作用，但是这种调控作用也存在一定的争议。有研究发现GH-STAT5信号通路的缺乏与脂肪变性密切相关，伴随着脂肪酸合成酶、脂蛋白连接酶以及低密度脂蛋白受体的高表达。在这一过程中，STAT5的靶基因主要包括cd36、pparγ、pgc1α/β、fgf21以及insig2等。此外，STAT5的缺失导致SOCS3表达的下调，从而促进了STAT1和STAT3活性升高以及细胞内脂质积累[25]。然而也有研究发现STAT5可以促进PPARγ调节脂肪生成，下调STAT5-PPARγ通路可以改善肥胖介导的胰岛素抵抗[26]。此外，研究者发现，高脂诱导的肥胖使肝脏中的PTPN2氧化失活，从而促进脂质生成，脂肪变性，激活insulin-STAT5信号通路，促进肝脏IGF-1的产生，从而抑制垂体中的GH释放并加速肥胖和二型糖尿病的发展[27]。这些研究从不同角度阐述了STAT5在脂质生成以及肝脏代谢中的重要作用，STAT5对于肝脏代谢影响的具体机制显然比较复杂，还需要更加深入和全面的研究。

STAT6

研究表明，IL4能诱导JAK2介导的STAT6的酪氨酸磷酸化及DNA结合，但是并且它只能激活3T3-L1前脂肪细胞中的STAT6，而不能激活3T3-L1脂肪细胞中的STAT6[28]。研究者发现STAT6缺陷小鼠肝脏中脂质积累，当小鼠受到高脂喂食时，肝脏脂肪变性更为明显，揭示了STAT6在调节肝脏脂质稳态方面的作用[29]。另外一项研究证明了IL-4/STAT6信号通路能够控制蠕虫外周营养代谢和胰岛素敏感性，STAT6的敲除会降低胰岛素的作用并增强PPARα驱动的氧化代谢[30]。关于STAT6对于肝脏脂质代谢的影响仍有待探索和阐明。

总结

在本篇综述中，我们讨论了JAK-STAT信号通路中STAT家族成员在肝脏脂质代谢中的作用，JAK/STAT信号通路的功能高度依赖于环境，并调节多种代谢及代谢相关过程，包括肥胖、能量消耗、葡萄糖耐受、胰岛素敏感性和炎症。STAT分子在不同情况下有时会呈现出相反的生物活性，由此引起的复杂机理需要使用组织特异性STAT缺失的动物模型通过体内实验进行阐述，并且需要大量的临床样本进行相关验证。此外，许多细胞因子和激素可​​以通过激活JAK-STAT信号通路来调节脂质代谢，而其中多种代谢途径之间的交互影响还没有阐明，这或许也是不同STAT在不同组织中呈现相反生物活性的原因因。鉴于JAK/STAT信号通路在调节肝脏代谢稳态中的关键功能，针对该信号通路的药物可能成为肝脏及代谢疾病治疗的新策略。

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经费资助：国家重点研发计划课题2018YFC1604404

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