基于PK/PD模型评价大肠埃希菌感染的抗菌药物给药方案-中国期刊网

基于 PK/PD模型评价大肠埃希菌感染的抗菌药物给药方案

马频，高玉宝 *，颜丹萍

湖北省丹江口市第一医院，丹江口 442700

摘要 目的：评估并优化我院大肠埃希菌（Escherichia coli,E.coli）感染患者的抗菌药物给药方案。方法：收集2020年度我院患者大肠埃希菌耐药监测报告，选取临床使用率较高的抗菌药物作为研究对象，并基于PK/PD模型运用蒙特卡洛模拟法对临床使用给药方案进行评估，计算出6种抗菌药物不同给药方案的达标概率(probability of target attainment，PTA)和累积反应分(cumulative fraction of response，CFR)，评价疗效和优化出初始及个体化给药方案。结果：8种给药方案CFR大于90%，包括：亚胺培南西司他丁0.50g q8h；亚胺培南西司他丁0.50g q6h；亚胺培南西司他丁1.0g q12h；哌拉西林他唑巴坦4.50g q6h；哌拉西林他唑巴坦3.375g q6h；哌拉西林他唑巴坦2.25g q6h；头孢吡肟2g q8h；阿米卡星15mg/kg q24h。头孢哌酮舒巴坦和左氧氟沙星给药方案CFR均低于90%。结论：上述方案的CFR大于90%，可作为我院大肠杆菌感染患者的初步经验治疗方案。经验性治疗不建议使用左氧氟沙星，谨慎选择头孢哌酮舒巴坦；根据最低抑菌浓度（MIC）调整目标治疗方案。

关键词 药动/药效学；蒙特卡洛模拟；抗菌药物；大肠埃希菌；给药方案

大肠埃希菌（Escherichia coli，E. coli）作为临床常见的一种条件致病菌，主要引起泌尿系统、呼吸道、腹腔、皮肤软组织及血流感染，其流行病学呈现全世界广泛分布，且不同区域的流行情况又有所不同，其耐药情况也有着区别。初始经验及目标抗感染治疗的不足，导致临床治疗失败的风险增加。故优化抗菌药物品种选择、给药频次及给药剂量，对于大肠埃希菌感染治疗具有十分重要的意义。PK/PD理论指导抗菌药物使用，可反应药物浓度随着时间的动态变化与药效之间的关系^[¹^]。本研究通过分析我院2020年度大肠埃希菌（E. coli）感染患者中对亚胺培南西司他丁、哌拉西林钠他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、阿米卡星和左氧氟沙星的耐药监测结合蒙特卡洛模拟实验，评价治疗效果，为临床初始治疗及目标治疗优化用药方案。

1 材料与方法

1.1大肠埃希菌（Escherichia coli，E. coli）耐药性监测

回顾我院2020年大肠埃希菌对亚胺培南西司他丁、哌拉西林钠他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、阿米卡星和左氧氟沙星6种药物耐药性监测，对敏感率（S）、中介率（I）、耐药率（R）进行分析，按照2020年美国临床实验室标准化协会（CLSI）的标准进行判断。去除重复株2020年度共检出183株大肠埃希菌，对上述6种药物对大肠埃希菌MIC值分布频率见表2。

抗菌药物	MIC（μg/ml）
抗菌药物	0.125	0.25	0.5	1	2	4	8	16	32	64	128
亚胺培南西司他丁	25.00	25.00	25.00	25.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
哌拉西林钠他唑巴坦	11.89	11.89	11.89	11.89	11.89	11.89	11.89	11.89	0.80	0.80	3.30
头孢哌酮舒巴坦	11.54	11.54	11.54	11.54	11.54	11.54	11.54	11.54	4.90	2.70	0.00
头孢吡肟	13.48	13.48	13.48	13.48	13.48	2.31	3.39	2.73	24.17	0.00	0.00
阿米卡星	12.23	12.23	12.23	12.23	12.23	12.23	12.23	12.23	0.00	2.20	0.00
左氧氟沙星	17.49	17.49	17.49	7.65	9.84	4.37	12.85	12.85	0.00	0.00	0.00

表2 6种抗菌药物对大肠埃希菌MIC值分布频率

1.2药动学参数

亚胺培南西司他丁、哌拉西林钠他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、阿米卡星和左氧氟沙星PK值来源为已发表的文献PK值研究报道^[²^-⁴^]。PK值详见表2。

抗菌药物	CL（L/h）	Vd（L）	Vss（L/kg）	PBs（%）	t_1/2（h）
亚胺培南西司他丁	—	12.53±9.58	—	18-22	1.17±0.07
哌拉西林钠他唑巴坦	14.53±4.68	7.19±1.67	—	17	0.88±0.39
头孢哌酮舒巴坦	5.52±1.73	10.99±0.62	—	82-93	1.55±0.75
头孢吡肟	12.48±1.57	10.13±4.10	—	15	2.03±0.18
阿米卡星	4.17±0.77	10.13±2.72	0.31±0.09	14	3.10±0.61
左氧氟沙星	5.84±0.37	—	—	70	—

表2 6种抗菌药物PK值参数

1.3给药方案

根据药品说明书和文献报道，对6种抗菌药物如下给药方案进行疗效考察：亚胺培南西司他丁1.0g q12h、0.50g q8h和0.50g q6h；哌拉西林他唑巴坦3.375g q12h、4.50g q12h、3.375g q8h、4.50g q8h、2.25g q6h、3.375g q6h和4.50g q6h；头孢哌酮舒巴坦2.0g q8h、3.0g q8h、2.0g q6h和3.0g q6h；头孢吡肟1g q12h、2g q12h、1g q8h和2g q8h；左氧氟沙星0.50g q24h、0.60g q24h、0.70g q24h和0.75g q24h；阿米卡星7.5mg/kg q24h、10mg/kg q24h和15mg/kg q24h。

1.4 PK/PD模型及MCS模拟

亚胺培南西司他丁、哌拉西林钠他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦和头孢吡肟为时间依赖性抗菌药，其抑菌效果与游离药物浓度超过MIC的时间密切关系，PK/PD 参数为血药浓度大于MIC的时间间隔与给药间期之比，即f%T>MIC。对于浓度依赖性抗菌药物阿米卡星和左氧氟沙星，抑菌效果随着游离浓度的提高而增大。阿米卡星PK/PD指标为Cmax/MIC。

应用Oracle Crystal Ball分别对亚胺培南西司他丁、哌拉西林钠他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、阿米卡星和左氧氟沙星16 种给药方案治疗大肠埃希菌感染进行MCS模拟，本研究设置10000次的运行次数，置信区间设置为95%。以亚胺培南西司他丁f%T>MIC≥40%；哌拉西林钠他唑巴坦^[⁴^]、头孢哌酮舒巴坦f%T>MIC≥50%；头孢吡肟f%T>MIC≥70%^[³^]、阿米卡星f%IQmax≥10；左氧氟沙星作为f%AUC₀_-24/MIC≥125作为目标靶值，获得靶值的PTA，根据菌株群体的MIC分布，计算6种抗菌药物不同给药方案对目标靶值的CFR，CFR>90%的给药方案为抗感染治疗的最佳选择^[⁶^]。

结果
1. 不同给药方案治疗大肠埃希菌感染的PTA及CFR

经过蒙特卡洛模拟，得出6种药物的不同给药方案对大肠埃希菌在不同的MIC值的达标概率（PTA）及各MIC值的累积相应百分率（CFR），见表3。

抗菌药物	给药方案	相关MIC的PTA（%）分布频率											CFR（%）
抗菌药物	给药方案	0.125	0.25	0.5	1	2	4	8	16	32	64	128	CFR（%）
亚胺培南西司他丁	1.0g q12h	100	100	99.99	99.94	0	0	0	0	0	0	0	99.98
	0.50g q8h	100	100	100	100	0	0	0	0	0	0	0	100
	0.50g q6h	100	100	100	100	0	0	0	0	0	0	0	100
哌拉西林他唑巴坦	3.375g q12h	88.73	84.48	79.23	71.21	61.76	50.52	36.89	23.56	11.67	4.01	0.42	59.16
	4.50g q12h	90.55	86.23	80.94	74.68	66.46	55.01	42.78	29.82	15.44	6.25	1.72	62.83
	3.375g q8h	98.81	98.31	96.88	95.24	92.05	87.56	79.53	68.38	50.26	32.07	13.11	86.31
	4.50g q8h	99.07	98.44	97.08	95.72	93.73	89.54	83.75	72.94	58.85	39.60	20.42	88.29
	2.25g q6h	99.80	99.72	99.32	98.88	97.87	96.22	92.08	86.26	73.29	53.32	27.16	93.48
	3.375g q6h	99.92	99.87	99.58	99.26	98.55	97.13	94.51	90.22	81.94	67.17	42.85	95.23
	4.50g q6h	99.90	99.84	99.71	99.42	98.78	98.13	95.88	92.40	85.45	73.17	54.09	96.28
头孢哌酮舒巴坦	2.0g q8h	98.67	97.65	94.26	88.64	73.36	54.17	23.79	3.23	0	0	0	61.60
	3.0g q8h	99.27	98.64	97.46	94.26	88.29	76.41	54.34	24.02	3.40	0	0	73.18
	2.0g q6h	99.84	99.67	99.19	97.43	93.89	84.43	59.19	21.54	1.02	0	0	75.66
	3.0g q6h	99.93	99.91	99.68	99.19	97.51	94.10	83.49	60.16	21.99	0.94	0	85.80
头孢吡肟	1g q12h	100	100	100	100	99.23	71.14	5.52	0	0	0	0	69.13
	2g q12h	100	100	100	100	100	99.42	71.59	5.97	0	0	0	72.29
	1g q8h	100	100	100	100	100	100	99.84	72.42	2.09	0	0	75.58
	2g q8h	100	100	100	100	100	100	100	99.85	72.10	2.59	0	93.25
左氧氟沙星	0.50g q24h	100	100	100	0	0	0	0	0	0	0	0	52.47
	0.60g q24h	100	100	100	0.14	0	0	0	0	0	0	0	52.48
	0.70g q24h	100	100	100	26.53	0	0	0	0	0	0	0	54.50
	0.75g q24h	100	100	100	67.19	0	0	0	0	0	0	0	57.61
阿米卡星	7.5mg/kg q24h	100	100	100	100	74.01	1.14	0	0	0	0	0	75.31
	10mg/kg q24h	100	100	100	100	96.93	15.46	0	0	0	0	0	81.21
	15mg/kg q24h	100	100	100	100	99.98	74.09	1.38	0	0	0	0	91.06

表3 不同给药方案治疗大肠埃希菌感染的PTA及CFR

通过对6种抗菌药物不同给药方案，模拟得出每种给药方案对大肠埃希菌的CFR值，选择CFR大于90%的给药方案作为优选，结果选择出8种给药方案，包括：亚胺培南西司他丁0.50g q8h、亚胺培南西司他丁0.50g q6h、亚胺培南西司他丁1.0g q12h、哌拉西林他唑巴坦4.50g q6h、哌拉西林他唑巴坦3.375g q6h、哌拉西林他唑巴坦2.25g q6h、PTA曲线图，见图1；头孢吡肟2g q8h、阿米卡星15mg/kg q24h。头孢哌酮舒巴坦4种给药方案及左氧氟沙星4种给药方案CFR均低于90%。

讨论

3.1大肠埃希菌感染的经验治疗

本次基于抗菌药物PK/PD的蒙特卡洛模拟研究提示，对于我院大肠埃希菌感染的经验性治疗，通常可以选择：亚胺培南西司他丁0.50g q8h；亚胺培南西司他丁0.50g q6h；亚胺培南西司他丁1.0g q12h；哌拉西林他唑巴坦4.50g q6h；哌拉西林他唑巴坦3.375g q6h；哌拉西林他唑巴坦2.25g q6h；头孢吡肟2g q8h；阿米卡星15mg/kg q24h。由于本次研究没有对大肠埃希菌是否产ESBLs进行区分，更适用于临床经验性抗感染治疗未对ESBLs风险评估或者考虑评分偏倚较大的患者。

阿米卡星15mg/kg q24h的CFR＞90%，对包括产ESBLs的大肠埃希菌有较好的抗菌活性，可作为治疗大肠埃希菌感染的初始治疗方案。需要注意的是，因这阿米卡星在体内主要分布在细胞外液，尿中浓度高，在支气管分泌物、胆汁及组织浓度不高^[⁶^]。故在初始抗感染治疗中需关注不同部位对局部药物浓度的影响，更倾向于尿路感染的初始治疗方案。

我院左氧氟沙星的耐药率为39.9%，同时以我院左氧氟沙星的MIC的分布频率研究得出左氧氟沙星4种给药方案的CFR＜60%，不推荐左氧氟沙星作为初始治疗方案。头孢哌酮舒巴坦仅3.0g（2：1）q6h的CFR为85.80%，故在我院初始选择头孢哌酮舒巴坦治疗大肠埃希菌感染需谨慎。

3.2大肠埃希菌感染的目标治疗

我院大肠埃希菌对亚胺培南西司他丁的MIC通常≤1μg/ml，0.50g q8h或者0.50g q6h其PTA为100%。哌拉西林他唑巴坦对大肠埃希菌的MIC值在＜16μg/ml情况下，可选择2.25g q6h、3.375g q6h、4.5g q6h，当MIC=16μg/ml时，2.25g q6h的PTA为86.26%，相较3.375g q6h、4.5g q6h的给药方案的PTA低，可优选3.375g q6h或者4.5g q6h，头孢哌酮舒巴坦给药方案中，当MIC≤4μg/ml时，头孢哌酮舒巴坦3.0g q6h的PTA为94.14%，头孢吡肟给药方案中，2g q8h的给药方案CFR大于90%，当MIC≤2时，1g q12h、1g q8h、2g q12h的PTA都大于90%。左氧氟沙星给药方案中，当MIC≤0.5μg/ml时，左氧氟沙星0.5g qd、0.6g qd、0.7g qd、0.75g qd的PTA都为100%，当MIC=1μg/ml时，左氧氟沙星的四种给药方案都低于80%。阿米卡星给药方案中，当MIC值≤2μg/ml时，阿米卡星10mg/kg q24h和15kg/ml的PTA分别为96.93%和99.98%；当MIC值=4μg/ml时，所有给药方案的PTA都低于80%。故对于左氧氟沙星和阿米卡星这两种浓度依耐性抗菌药物的个体化治疗，需要参考药敏试验的MIC值分布，当左氧氟沙星MIC＞1μg/ml时，阿米卡星MIC值＞4μg/ml时，需慎重选择，即是增加药物的给药剂量，治疗有效率依然较低，而当MIC值较低，可以依据PTA的结果选择合适的给药方案。

参考文献

中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018(6):409-446.
刘峰,邓贵新,李雪芹,卢兰芬,刘锐锋.PK/PD模型结合蒙特卡洛模拟评价和优化耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌抗菌药物给药方案[J].中国医院药学杂志,2020,40(20):2126-2131.
彭元求, 郑天银, 赵春景,等. 应用蒙特卡罗模拟评价头孢吡肟给药方案的合理性[J]. 中国新药与临床杂志, 2019, 38(02):37-42.
姚欣凯,吴洪文,刘海林,凌宙贵.蒙特卡洛模拟法在抗菌药物治疗ICU患者大肠埃希菌感染时初始给药方案制订中的应用[J].中国药房,2019,30(17):2394-2398.
阮燕萍,毛彩萍,郑小卫,等. 医院感染大肠埃希菌的耐药性与抗菌药物应用消耗量相关性研究[J]. 中华医院感染学杂志,2015,25(11):2450 -2452.
中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018(6):409-446.

第一作者：马频

通讯作者：高玉宝

基于PK/PD模型评价大肠埃希菌感染的抗菌药物给药方案