对药品生产过程偏差管理的探讨

对药品生产过程偏差管理的探讨

范建冲

海南省药品监督管理局， 海南 海口 570100

摘要：有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准的基础之上。进行药品生产涉及各种设施设备、物料等，可能受到外部因素的影响，药物试验结果也可能发生偏差，例如，操作失误、设备故障、环境异常等。本文对制药企业偏差管理情况进行分析，为持续改进措施提供参考。

关键词：药品生产；过程偏差；管理探讨

引言

偏差管理是质量管理体系的一个重要组成部分，也是改进医药企业质量管理的一个关键组成部分。基于ICH Q7 中的定义：偏差指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况（Deviation—Departure from an approved instruction or established standard)。这是药品生产、检测和储存过程中未计划的差异，反映出与核定标准、指示、要求、设备参数等的差异。近年来，一些国际药物生产监测机构，如欧洲药物管理局（EMEA）、美国食品和药物管理局（FDA）和世界卫生组织（世卫组织），重点调查异常情况，在FDA和其他监管机构发布的观察、警告信和同意令中，偏差调查一直处于最常被引用的问题列表的首位。因此，在药品生产过程中，对偏差进行科学管理尤为重要。

1偏差管理的目的及意义

偏差管理是指从延迟处理检查结果转变为处理检查结果趋势，而不是等到失败后才采取纠正行动，而是根据检查结果及时采取纠正和预防行动。调查偏差，调查问题的原因，采取纠正和预防措施，减少最终产品的再加工、处置和其他质量风险，通过数据趋势快速查明问题的根源来参与调查，避免重复问题。偏差管理的质量直接反映了企业在质量管理方面的态度。目前，根据趋势数据，调查是在问题明显之前进行的，或者在问题明显的情况下，积极的调查往往反映出该机构的质量控制程度。

2资料与方法

（1）资料:2019年，广西食品药品审评查验中心对辖区内具备《药品生产许可证》和《药品GMP证书》的130家药品生产企业进行《药品生产企业建立自检（内审）管理体系调查评估问卷》（以下简称《调查问卷》）的调查，《调查问卷》由药品生产企业质量部或自检小组人员匿名填写。（2）方法:对回收《调查问卷》进行统计。实际发放调查问卷130份，回收《调查问卷》110份，其中有5份为中药饮片生产企业的《调查问卷》，不符合最初调研企业范围要求。其余105份《调查问卷》全部为有效问卷，有效《调查问卷》回收率为80.8%，对《调查问卷》内容进行统计分析。

3药品生产偏差管理存在的问题

3.1偏差调查不够充分

偏差调查过程可能缺乏逻辑、不足、主观，而且支持判决和结论的数据不足或不合理。应说明发生差异的具体情况，并在调查过程中考虑到每一个细节。一旦质量保证人员确定某项差异需要调查，他/她就必须组成一个跨学科小组，往往在质量部门的监督下，研究造成差异的根本原因。

3.2出现偏差不上报或不及时处理

存在没有偏差，或者只有1至3个偏差，没有明确的责任来监测偏差处理的执行情况，偏差处理很长时间没有关闭，偏差处理的范围没有明确界定和理解，缺乏专业技能和对关键岗位质量的认识是制药公司面临的主要风险因素。公司的文件制度、质量标准和工作人员态度不足以保证产品质量，即使存在良好的偏差管理制度，有效的偏差管理也取决于质量管理制度的良好运作，当然，良好的制度是实施的先决条件。

3.3大多数偏差都是人为因素造成的

在药品生产过程中不能完全避免偏差，可以通过建立偏差管理系统加以有效控制。我收集了一家制药公司2017年至2019年6月期间的偏差原因，主要分为人员、材料、设备/设施、工艺/方法、环境等。人为偏差比例分别为45%、70%和21%。大多数差异都是由于人的因素造成的，如惰性、疏忽或人为错误，这些因素尚未得到充分调查。制药公司往往出于人道主义原因停止调查，并制定只涉及人员培训而不涉及优化工具、分析方法等的补救和预防措施。其间接结果是，人员引起的偏差数量没有减少，是历年中最高的，而且偏差调查缺乏更深入的研究导致人为错误。深入调查表明，人的因素不是根本原因，根本原因可能是一个系统性问题；质量系统的优化缩小了人为因素之间的差距，以便制定有效的纠正和预防措施。对差异原因的调查，特别是实验室数据高度标准化的调查，以人为错误告终，这些错误往往引起检察官的注意，并使调查结果受到质疑。在我们的GMP合规性检查中，有250例最常见的GMP违规行为，主要是处理偏差方面的违规行为。

4药品生产偏差管理的优化策略

4.1药品生产企业要深刻认识自检的重要性

药品GMP自检是企业GMP管理体系的重要组成部分，《药品管理法》第四十三条中明确规定从事药品生产活动应遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法规要求。

4.2利用调查工具彻底调查

在对偏差、可疑产品缺陷以及其他问题进行调查时，应当运用适当程度的根本原因分析。偏离情况调查应建立在可靠的科学数据基础上，并通过设计和方法确定偏离情况的原因的调查工具明确指出根本原因，如果为纠正偏离情况而采取的预防措施是直接原因，调查方法主要是因果图（鱼骨图）、FMEA（失败模型效果分析）、IS-ISNOT（是－否）、根本原因调查方法主要是5问法、故障树分析等。

4.3差异处理

一旦查明根本原因，差异处理阶段主要涉及执行纠正性预防措施，使用产品、产品的最终处理，执行前批准，确认质量保证后续行动，以及关闭差异。一旦采取了适当的纠正和预防措施，就必须执行负责人，并制定一项进展计划。材料和成品的处理必须明确，产品的最后处理方式必须明确，以避免执行过程中的任何偏差。内容必须在实施前得到批准，轻微差异由发生差异的部门负责人核实，质量部门负责人核实，重大差异和严重差异可能增加生产管理人员的审查，质量管理人员最终批准实施。在实施后，负责人通过质量保证监测确认，缺陷原因分析是全面和系统的，确认所采取措施的可行性、执行情况和有效性，确认有关文件符合要求，并存档。

4.4积极实施有效措施帮助企业进行自我测试

药品监督管理部门应报告日常监督检查中最常见的缺陷，并提醒各制药公司进行自我检查。随着FDA-EU相互评价的实施，制药公司面临着更大的监管挑战，药品制造商的自我测试必须非常严格。药品监管机构应更好地利用及时公布检查点和规则或指示，帮助企业有效开展GMP自检。

结束语

制药公司必须更加了解偏差，深入评估分析风险，发现与数据趋势的偏差，并采取积极措施干预调查，在分析原因的基础上积极修改文件和规程，以避免重复偏差。

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