对药品国际注册中菌种问题的探讨

对药品国际注册中菌种问题的探讨

李紫明 1颜柳 2

1 海南海灵化学制药有限公司，海口 570311； 2 海南长安国际制药有限公司，海口 570314

摘要：目前，细菌感染是临床面临的重要问题，也是每一位临床医师都需要注意的，菌种的变迁与耐药性的变化影响着每位医师初始经验性治疗的决策。随着时间的推移，细菌感染的菌种是随之改变的，而临床医师所使用的抗生素也在不断的对细菌进行着筛选，一种新的抗生素的发明或发现，都会导致细菌类微生物为之发生一系列的反应，无论是细菌自身的变异进化导致耐药的发生，还是环境中菌种构成比例的变迁导致机会性致病，都是这一系列反应的结局或重要环节。

关键词：药品；国际注册；菌种

引言

目前患者分离的菌种以ECO及KPN为主，已不同以往，但在某些特定科室仍以PAE和ABA较为常见，不同科室的医师要注意本科情况;不同感染部位分离的常见菌种不同，因此初始经验性治疗方案的选择也要根据患者感染部位来制定;近年抗生素耐药菌分离率越来越高，为避免更为严重的结果，对其进行定期的监测与报告是必要的，同时注意加强抗生素的管理，合理使用抗生素。

1药品注册核查的基本原则

药品注册申请是否启动研制现场核查，根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，由药品审评中心基于风险决定；是否启动药品注册生产现场核查，根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，由药品审评中心基于风险决定；对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查；对于仿制药等，基于风险进行药品注册生产现场核查。

2注册药品类型分布

注册药品剂型占比使用商品名的国产药品包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、凝胶剂、栓剂等多种剂型。其中，注射剂（包括冻干粉针剂、注射液及注射用无菌粉末）数量最多，共计279个，占获批国产药品总量的50%，说明注射剂临床应用广泛、市场竞争激烈、差别化的需求较高。此外，药品注射剂商品名的批准数量也反映了新药研发的创新导向，2019年注射剂位居在研药物给药途径首位，占比较上一年度增长两个百分点。通过对检索数据的分析发现，同一商品名药品拥有多个规格的注册较为普遍，国产化学药品和生物制品中同一商品名药品拥有多个规格的占比分别为26.84%和24.24%。以北京四环生物制药有限公司生产的重组人促红素注射液（CHO细胞）为例，2008年以及2014年对6种不同规格的药品注册均采用“环尔博”作为商品名，符合《通知》第三条“同一药品生产企业生产的同一药品，成份相同但剂型或规格不同的，应当使用同一商品名称”的要求。不同规格商品名的统一有效避免了商品名的滥用，一定程度上减少了“一药多名”的发生。

3菌种分布情况

2016年1月至2019年12月医院共获得临床分离株22488株，联合各菌株分布及来源情况，不难发现临床上感染性疾病并不罕见，而且通常涉及多学科交叉。同时，通过菌种构成比例及耐药菌株检出率可以发现，在近5年期间医院住院患者的细菌感染情况已发生了改变。CHINET中国细菌耐药监测网数据中显示2019年我国249758株临床分离株中最常见的致病菌依次为ECO、KPN、SAU、BAB、PAE，这与2019年医院得到的细菌菌种占比排序相接近，ECO与KPN已经是临床上的主要致病菌，而2015年之前的主要致病菌则是PAE与ABA等。

中国药典使用菌种为CMCC；CMCC承担医学菌种的研究、收集、鉴定，保藏、分发与管理任务；承担生产和检定用菌种质量标准的技术复核；承担相应品种标准物质研究和标定工作；开展相应技术方法研究及技术人员培训等工作。CMCC向国内外疾病控制机构、医学科研院所、医学教学机构、食品/药品和生物制品生产企业、质量检验和检测机构提供国际和国家标准医学菌种资源共享服务，每年可向国内500余家单位提供研究、教学、检验及生产用标准医学菌种10000余份，共享次数为1000多次。

美国的菌种为ATCC；ATCC可以提供以下类别生物标准品：细胞株、菌株、动植物病毒株以及重组物质等。已成为可信赖的活体微生物、细胞系等获得、保存和发放的国家资源中心。在ATCC可利用各种材料以及工具和设备进行广泛的研究。主要研究项目有：酶联免疫吸附分析技术(ELISA)，真核细胞转录的调控，杂交瘤、淋巴类和髓类以及其他细胞系的建立，人突变细胞系的基因蛋白质，借助计算机进行鉴别分析，培养物的特征鉴别和保存技术的改进,关于化学致癌、致畸和致突变的。

4开展基于风险的药品注册核查的几点思考

首先，对于药品注册核查启动的原则，需进一步完善基于风险启动的新模式。在《总局关于调整药品注册受理工作的公告》（2017年第134号）发布以前，仿制药注册申请由各省局受理，并由省局进行药学研制现场和生产现场检查后转入药品审评中心进行审评。自2017年12月1日集中受理实施后，根据药品技术审评中的需求，由食品药品审核查验中心统一组织全国药品注册检查资源实施现场核查。风险评估、风险控制等风险管理的理念和措施，除了指导企业内部药品研发生产过程的质量管理，也为监管部门的管理活动提供了很好的思路。风险评估是比较和确定风险优先级的风险管理工具，其通用流程为：定义风险问题、列举所有风险因素、定量风险的变量、通过变量计算出整体的风险分数以进行风险评级。目前，药品注册申请经初步的审查和评估划分为高、中、低3个风险等级，分别对应不同的比例启动注册核查工作。未来还需深入研究，量化细化风险评级措施，以保证公平公正且统一的尺度进行审查。第二，重点关注药品注册核查的时限要求。药品注册申请受理后40日内启动核查、审评时限届满前40日完成核查，对审评部门和核查部门都具有很大的挑战性。审评与核查、检验同步开展，不同职责部门间的有效沟通衔接非常重要。药品审评中心合规处作为协调审评、核查、检验的纽带，在前期口服固体仿制药一致性评价品种现场检查协调与启动工作的基础上，初步制定了药品注册申请合规审查及品种风险标记、检查任务启动工作流程、审评与检查工作衔接程序等内部工作文件，指导审评人员尽快在立卷审查阶段确定品种风险等级。第三，药品审评中心结合药品注册核查报告及食品药品审核查验中心审核意见，合理地做出专业审评结论。在审评流程中增加了合规审查意见，即结合核查报告对药品注册申请所涉及的研究机构、生产企业进行合规性审查和初步的风险评估。期望后续能早日建立和完善研究机构和生产企业的合规信息库，为申报药品注册申请的风险评级和基于风险的现场核查提供科学依据和数据支持。

结束语

综上所述，对医院患者菌种进行鉴定，发现诱发该疾病发生的菌种种类较多，且耐药机制复杂，临床用药需慎重考量。

参考文献

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