基于曲美他嗪联合氯吡格雷探讨其对急性心肌梗死患者疗效及心功能和预后影响的临床研究

基于曲美他嗪联合氯吡格雷探讨其对急性心肌梗死患者疗效及心功能和预后影响的临床研究

雷证

资阳市第一人民医院急危重症医学部，四川 资阳 641300

【摘要】目的：探讨基于曲美他嗪联合氯吡格雷探讨其对急性心肌梗死患者疗效及心功能和预后影响。方法：选取我科收治的急性心肌梗死患者，按照收治的先后顺序，随机分为对照组和观察组，经统计学分析，探讨两组年龄、性别、体重等基础资料是否具有可比性。结果：调节心肌能量代谢对于急性心脏缺血事件起到非常重要作用，影响干预的早期效果，有利于改善心力衰竭、心肌顿抑及慢性稳定性心绞痛等疾病的预后。因此，作用不同机制的多种方法的联合治疗方案可以作为治疗缺血性心脏病应该选择的策略。临床研究已经证实哌嗪类衍生物曲美他嗪(TMZ) 是一种优化心肌能量代谢的新型药物，能够改善缺血心肌的氧利用，对心肌细胞起到保护作用，近些年来受到了更多的关注。它成为对血流动力学有影响作用的药物治疗的有益补充或完善，或对PCI、CABG 治疗提供进一步益处，从而有利于改善疾病预后。

关键词：基于曲美他嗪；氯吡格雷；急性心肌梗死；临床疗效；预后影响

随着人们生活方式的改变、国民经济的发展、人口老龄化进程的加速，中国血管病的发病人数也明显增加，心血管病患病率处于持续上升阶段，2018 年《中国心血管病报告》显示我国心血管病患病人数 2.9 亿，其中冠心病 1100 万，心力衰竭 450万。同时报告指出 2016 年我国农村心血管病死亡率为 309.33/10 万，其中，脑血管病死亡率为 158.15/10 万，心脏病死亡率为 151.18/10 万；城市心血管病死亡率为265.11/10 万，其中，脑血管病死亡率为 126.41/10 万，心脏病死亡率为 138.70/10 万，2016 年心血管病死亡率仍居首位，高于肿瘤及其他疾病^[1]。2016 年急性心肌梗死死亡率城市为 58.69/10 万，农村为 74.72/10 万^[2]。本研究旨在探讨曲美他嗪联合氯吡格雷探讨其对急性心肌梗死患者疗效及心功能和预后的影响，以期为临床治疗急性心肌梗死提供临床指导，为临床治疗提供干预的理论基础，提高患者长期坚持的信心、指导医务工作人员掌握正确的治疗方法。

1. 一般资料与方法

选取我科收治的急性心肌梗死患者，按照收治的先后顺序，随机分为对照组和观察组，经统计学分析，探讨两组年龄、性别、体重等基础资料是否具有可比性。本文研究将遵循世界医学大会《赫尔辛基宣言》等相关规定。在研究开始之前，由伦理委员会批准该试验方案后才实施临床研究。每一位受试者入选本研究前，研究者有责任向受试者或其代理人完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险，并签署书面知情同意书，应让受试者知道他们有权随时退出本研究，知情同意中应作为临床研究文件保留备查。研究过程中将保护受试者的个人隐私与数据机密性。

1.1纳入标准

1. 年龄大于 18 岁；（2）胸闷或胸痛大于 20 min，且应用“硝酸甘油”尚不能缓解；（3）按照指南的管理急性心肌梗死的心肌损伤标记物如肌钙蛋白 I 及心肌酶学等指标呈明显的进行性升高且动态演变过程，或在两个或两个以上的肢体导联中 ST 段抬高＞0.1 mv，或在两个或两个以上连续的胸前区导联中 ST 段抬高＞0.1 mv；（4）具有指征和愿意接受 PCI；（5）Killip 分级≤III 级；（6）提供知情同意书。

1.2排除标准

（1）心源性休克，也就是经积极液体复苏后血压仍低于 90/60 mmHg 且同时存在周围组织器官灌注不足的表现；（2）恶性肿瘤或终末期疾病；（3）对曲美他嗪成分禁忌（如由于辅料中有日落黄 FCF S（E110）及胭脂红 A（E124成分），可能会产生过敏反应；（4）严重的肝脏或肾脏功能障碍；（5）重度贫血（血红蛋白低于 60g/L）；（6）未能够签署知情同意书；（7）怀疑有急性心肌梗死的机械并发症，如乳头肌功能不全、心脏破裂和室壁瘤；（8）同时患有帕金森综合征、帕金森病、震颤、不宁腿综合征、相关运动障碍。

1.3安全性判断

出血事件定义为重要的、次重要的、轻微的。重要的出血定义如下: 可能致命的，如症状性颅内出血或需要输血至少 2 个单位的出血; 次要的出血: 不需要输血，但需要停止抗凝治疗的出血，如轻度上消化道出血、肉眼血尿等;轻微的出血: 穿剌或注射部位的少量瘀斑或牙龈出血、大便潜血阳性等，不需停止抗凝治疗，但需密切观察。

1.4心电图疗效判定标准

完全性 ST 段回落( ST － segment resolution，STR) : 在静脉溶栓前后，所有连续的导联其 ST 段抬高的总和相差回落超过 70% 定义为完全性 STR; 相差如果在 70%～30% 之间定义为部分性 STR; 不足 30% 者定义为没有 STR。

1.5分组及干预

均行相同的标准治疗: 入院时如在溶栓窗内，立即给予溶栓(尿激酶 150 万 U+ 生理盐水 100ml 30min 内静滴完) ，同时给予阿司匹林 300mg /d，连续 3d，以后为 100mg /d 口服，首次研碎服。溶栓后 12h 给予依诺肝素 4000iu皮下注射每日二次，如未溶栓者立即使用依诺肝素，剂量同上。降脂(他汀类) 、减轻心脏氧耗( β受体阻滞剂、ACEI 或 ARB、硝酸酯类) 。

对照组除以上治疗外，入院后即刻给予氯吡格雷(商品名: 波立维) 300mg，此后给予氯吡格雷 75mg /d。

观察组除以上治疗外，入院后即给氯吡格雷。同时联合曲美他嗪 20mg，每日三次口服。3 组病人均用药治疗最长 14天，最短 3天，平均 7天。

1.6观察指标

包括肌钙蛋白（c TNI）、磷酸激酶（CK）、磷酸激酶同工酶（CK-MB）、尿素氮、肌酐（Cr）、尿素氮、血糖、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、左室舒张末内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）、心输出量（CO）。

2.统计分析与数据管理

2.1统计分析

本课题数据统计分析交由课题组统计人员完成。负责指定统计分析计划书，并撰写统计分析报告，并由课题负责单位最后审核。

2.2 数据录入及管理

2.2.1 采用网上数据传输，将病人的全部病历信息录入电子病历信息平台，采用第三方进行数据盲法管理，专人负责数据，经盲态审核后台数据，通过第三方进行数据数理统计和数据挖掘分析。

2.2.3 各病例入选后，对于定期的随访数据，有专门数据录入人员进行录入。

2.2.4 数据监查：监查员在各中心研究现场登陆数据管理系统的数据监查端， 100% 的核对电子 CRF 数据与研究病历等源数据的一致性。

2.2.5 数据库的锁定：所以受试者完成试验，病历全部录入系统，并经监查员审阅、数据管理员审核无误后，有数据管理员对数据进行锁定。

2.2.6 数据导出：数据全部锁定后，有数据管理员将其导入到指定数据库，交统计人员进行统计分析。

3.总结与讨论

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAHD）是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变后造成心肌的缺血、缺氧或坏死，引起心肌在细胞和组织水平上的结构和功能的改变而导致的心脏病，常常被称为“冠状动脉粥样性心脏病”，它和冠状动脉痉挛而致的冠脉功能性病变一起统一命名为冠状动脉性心脏病（coronary heart disease，CHD），简称冠心病。世界卫生组织将冠状动脉粥样性心脏病分为 5 大类：无症状心肌缺血（隐匿性冠状动脉粥样性心脏病）、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭（缺血性心脏病）和猝死 5 种临床类型。临床中常常分为慢性心肌缺血性心脏病和急性冠状动脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）。前者包括稳定型心绞痛（Stableangina pectoris，SAP）、缺血性心肌病（IHD）和隐匿型冠心病（SMI），后者包括不稳定型心绞痛（Unstable angina pectoris，UAP）、非 ST 段抬高型心肌梗死（Non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和 ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）。急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。患者多发生在冠状动脉粥样硬化狭窄基础上，由于某些诱因致使冠状动脉粥样斑块破裂，血中的血小板在破裂的斑块表面聚集，形成血栓，突然阻塞冠状动脉管腔，导致心肌缺血坏死；另外，心肌耗氧量剧烈增加或冠状动脉痉挛也可诱发急性心肌梗死。根据第四版“全球心肌梗死定义”标准，心肌梗死是指急性心肌损伤[血清心脏肌钙蛋白（cardiac troponin，c Tn）增高和/或回落，且至少 1 次高于正常值上限（参考值上限值的 99 百分位值）]，同时有急性心肌缺血的临床证据，包括：1）急性心肌缺血症状；2）新的缺血性心电图改变；3）新发病理性 Q 波；4）新的存活心肌丢失或室壁节段运动异常的影像学证据；5）冠状动脉造影或腔内影像学检查或尸检证实冠状动脉血栓。

通常将心肌梗死分为 5 型。1 型：由冠状动脉粥样硬化斑块急性破裂或侵蚀，血小板激活，继发冠状动脉血栓性阻塞，引起心肌缺血、损伤或坏死。须具备心肌损伤和至少一项心肌缺血的临床证据。2 型：与冠状动脉粥样斑块急性破裂或侵蚀、血栓形成无关，为心肌供氧和需氧之间失平衡所致。3 型：指心脏性死亡伴心肌缺血症状和新发生缺血性心电图改变或心室颤动（ventricular fibrillation，VF），但死亡发生于获得心肌生物标志物的血样本或在明确心肌生物标志物增高之前，尸检证实为心肌梗死。4 型：包括经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）相关心肌梗死（4a 型）、冠状动脉内支架或支撑物血栓形成相关心肌梗死（4b 型）及再狭窄相关心肌梗死（4c 型）。5 型：为冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypassgrafting，CABG）相关的心肌梗死。首次心肌梗死 28 天内再次发生的心肌梗死称为再梗死（re- infarction），28 天后则称为复发性心肌梗死（recurrent myocardialinfarction）

^{[3, 4]}。心肌梗死（myocardial infarction，MI）作为冠心病的一种表现形式，是导致成人死亡的一个主要原因，而急性心肌梗死是冠状动脉硬化性心脏病中病情演变最凶险的表现形式，更是其主要的致死原因。在欧美及我国，心肌梗死发病率呈逐年增加的趋势，严重影响着人们的的健康。当冠状动脉供血不足时，心肌的缺血、缺氧或坏死导致室壁运动不良或心律失常等常引起患者的心脏射血功能明显下降，从而导致心衰患者的发病率呈逐年上升，显著增加医疗费用支出，严重影响患者的生活质量及预后。冠心病是心衰最常见的致病原因，在美国，每年因心力衰竭住院的病人中，多达三分之一有心肌梗死病史。而糖尿病是冠心病的等危证。近年来，随着人们生活习惯、饮食结构改变及工作压力增大，急性心肌梗死合并糖尿病患者越来越多，且部分急性心肌梗死患者合并肝肾功能不全，这可能是由于急性心肌梗死发生后患者出现心功能不全，导致周围组织器官血流灌注不足所致，反之肝肾功能不全和血糖不稳定会加重急性心肌梗死患者的病情。传统意义上，冠心病患者在心肌耗氧量增加时，因冠状动脉疾病妨碍了冠状动脉血流增加，出现了冠脉需氧-供氧失衡。基于这样的假设，可以得出心肌缺血的直接后果是心肌氧气的供给和需求之间的不平衡。急性心肌梗死的治疗方法较多，主要包括药物治疗、介入、CABG 等，在药物治疗方面当前指南推荐对血流动力学有影响效应的占据主导地位，这其中包括硝酸酯制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor ACEI)、他汀类、钙离子拮抗剂等，这些药物主要通过改善局部缺血心肌的氧供需平衡从而间接的发挥保护心肌作用，用于治疗急性心肌梗死以降低心血管事件发生率、改善患者预后^[5,6]。但有研究报道，β-受体阻滞剂和他汀类药物治疗期间会出现不良反应，如β-受体阻滞剂可以影响血糖代谢，进而影响糖尿病患者血糖控制；他汀类药物具有升高血糖、增加 2 型糖尿病发生风险及影响肝肾功能等不良反应^{[7, 8]}。甚至三分之一的病人虽然通过成功的药物治疗或血运重建治疗如：PCI 治疗或 CABG 术等，仍有心绞痛发作^[9]。最近的研究显示，心肌缺血可以发生于不同的机制，包括冠脉狭窄、痉挛、微血管功能障碍及线粒体损伤，因此如果能够靶向作用于心肌细胞、保护缺血性损伤和调节心脏能量代谢就能够提高心脏效能和改善长期预后^{[10, 11]}。

调节心肌能量代谢对于急性心脏缺血事件起到非常重要作用，影响干预的早期效果，有利于改善心力衰竭、心肌顿抑及慢性稳定性心绞痛等疾病的预后^[12]。因此，作用不同机制的多种方法的联合治疗方案可以作为治疗缺血性心脏病应该选择的策略^[13]。临床研究已经证实哌嗪类衍生物曲美他嗪(TMZ) 是一种优化心肌能量代谢的新型药物，能够改善缺血心肌的氧利用，对心肌细胞起到保护作用，近些年来受到了更多的关注。它成为对血流动力学有影响作用的药物治疗的有益补充或完善，或对PCI、CABG 治疗提供进一步益处，从而有利于改善疾病预后。其作用机制如下：1）优化细胞线粒体基质内氧利用过程，因３-酮酰辅酶Ａ硫解酶（3-KAT）能够有利于催化脂肪酸β氧化，其通过抑制了 3-KAT 的功能，同时增强了丙酮酸脱氢酶的活性，从而减少了游离脂肪酸的β氧化供能，加强了葡萄糖有氧氧化产能，使 ATP 的产量最大化，使心肌细胞的能量供应得到最优化^[14,15]；2）心肌缺血、缺氧时，增强的葡萄糖无氧酵解造成乳酸产生增多，出现乳酸堆积，最终引起细胞内 Ca2+过负荷，曲美他嗪抑制了 Na+.Ca2+转运蛋白功能，使超载的 Ca2+得到抑制，使线粒体的肿胀减轻，引起线粒体功能障碍的发生减轻，同时改善线粒体呼吸链的氧供，减少心肌细胞内 Ｈ＋ 的聚集，减轻细胞内酸中毒^[16]；3）通过减少氧自由基及内皮素 1、肌酸磷酸酶的释放，减少心肌细胞凋亡，抑制心室重构，增强衰竭心脏的收缩功能^{[17, 18]}；4）曲美他嗪具有一定的抗炎作用，因为它能减弱中性粒细胞的活化，因此保护缺血后心脏免受中性粒细胞介导的损伤^[19]；5）可通过抑制线粒体膜通透性转换孔的开放，减轻缺血再灌注损伤的程度，具有抗氧化及抗细胞凋亡等多种细胞保护作用^[20]；6）通过加强葡萄糖的氧化作用，从而利于糖尿病患者血糖的控制^{[21, 22]}；7）通过抗氧化应激作用，增加肾髓质血流，减少缺血所致的肾损伤^{[23, 24]}。不论是在患者运动或静息状态下，曲美他嗪对血压或心率等血流动力学相关的参数均无影响。曲美他嗪在心血管疾病治疗领域的应用空间是非常广阔的。

参考文献：

[1] 胡盛寿, 高润霖, 刘力生, 等代表中国心血管病研究组. 《中国心血管病报告2018》概要[J]. 中国循环杂志, 2019, 34(3):209-220.

[2] 国家卫生和计划生育委员会. 中国卫生和计划生育统计年鉴 2017[M]. 北京:中国协和医科大学出版社, 2017.

[3] Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth universal definition of myocardial infarction(2018)[J]. Eur Heart J, 2019, 40(3):237- 269.

[4] 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 急性 ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)[J]. 中华心血管病杂志, 2019, 47(10):766-783.

[5] Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease[J]. Eur Heart J, 2013, 34:2949-3003.

[6] Roffi M, Patrono C, Collet J P, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology(ESC)[J]. Eur Heart J, 2016, 3(37):267-315.

[7] Jose J. Statins and its hepatic effects:GW. get(location, "data"), implications, and changing recommendations[J]. J Pharm Bioallied Sci, 2016, 1(8):23-28.

[8] Simic I, Reiner Z. Adverse effects of statins-myths and reality[J]. Curr Pharm Des, 2015, 9(21):1220-1226.

[9] Marzilli M, Huqi A, Morrone D. Persistent angina:the Araba Phoenix of cardiology[J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2010, 1:27-32.

[10] Marzilli M, Merz CN, Boden WE, et al. Obstructive coronary atherosclerosis and ischemic heart disease:an elusive link[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60:951-956.

[11] Guarini G, Huqi A, Morrone D, et al. Pharmacological approaches to coronary microvascular dysfunction[J]. Pharmacol Ther, 2014, 144:283-302.

[12] Wolff AA, Rotmensch HH, Stanley WC, et al. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease:the clinicians’ perspective[J]. Heart Fail Rev, 2002, 7:187-203.

[13] Fihn SD, Blankenship JC, Alexander KP, et al. 2014 ACC/AHA/AATS/PCNA/ SCAI/STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease[J]. Circulation, 2014, 130:1749-1767.

[14] Kantor PF, Lucien A, Kozak R, et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase[J]. Circ Res, 2020, 86:580-588.

[15] Fragasso G, Spoladore R, Cuko A, et al. Modulation of Fatty Acids Oxidation in Heart Failure by Selective Pharmacological Inhibition of 3-Ketoacyl Coenzyme-A Thiolase[J]. Curr Clin Pharmacol, 2007, 2(3):190-196.

[16] Dehina L, Vaillant F, Tabib A, et al. Trimetazidine demonstrated cardioprotective effects through mitochondrial pathway in a modelof acute coronary ischemia[J]. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 2013, 386(3):205-215.

[17] Rosano GM, Vitale C. Metabolic Modulation of Cardiac Metabolism in Heart Failure[J]. Card Fail Rev, 2018, 4(2):99-103.

[18] Fragasso G. Deranged cardiac metabolism and the pathogenesis of heart failure[J]. Cardiac Fail Rev, 2016, 2((1)):8-13.

[19] El-Kady T, El-Sabban K, Gabaly M, et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy:a 24-month study[J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2005, 5:271-278.

[20] Argaud L, Gomez L, Gateau-Roesch O, et a1. Trimetazidine inhibits mitochondrial permeability transition pore opening and prevents lethal ischemia-reperfusion injury[J]. J Mol Cell Cardi01, 2005, 39(6):893-899.

[21] Fi Z, Kovács G, Szentes V. Role of trimetazidine in the treatment of diabetic microangiopathy in ischaemic heart disease[J]. Orv Hetil, 2015, 156(19):765-768.

[22] Tsioufis K, Andrikopoulos G, Manolis A. Trimetazidine and cardioprotection:facts and perspectives[J]. Angiology, 2015, 3(66):204-210.

[23] Ibrahim TA, El-Mawardy RH, El-Serafy AS, et a1. Trimetazidine in the prevention of contrast-induced nephropathy in chronic kidney disease[J]. Cardiovasc Revasc Med, 2017, 18(5):315-319.

[24] Park JH, Jun JH, Shim JK, et a1. Effects of Post Ischemia-Reperfusion Treatment with Trimetazidine on Renal Injury in Rats:Insights on Delayed Renal Fibrosis Progression[J]. Oxid Med Cell Longev, 2018, 2018:1072805.