免疫检查点抑制剂相关心脏毒性研究进展

免疫检查点抑制剂相关心脏毒性研究进展

赵子澜

青海大学研究生院，青海 810000

近年来随着从标准化疗药物到靶向治疗以及最近的免疫治疗的演变，癌症治疗取得了显著的进展。免疫疗法包括细胞因子、抗体、疫苗和基于细胞的疗法，这些疗法有赖于免疫系统抗肿瘤反应的能力。 自从免疫疗法发展以来，出现了大量新疗法。

免疫检查点抑制剂(ICIs)通过调控T细胞恢复其对肿瘤细胞的杀伤能力抑制肿瘤生长。ICIs通过细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)、程序性死亡因子-1 (PD-1)及其配体(PD-L1)途径发挥作用^[1]。在肿瘤微环境中，CTLA-4通过阻止T细胞抑制信号产生，调节T细胞活化程度促进T细胞增殖，从而达到抗肿瘤作用。PD-1/PD-L1通过阻断T细胞与抗原呈递细胞相互作用抑制信号的传导，促进活化T细胞增殖来杀伤肿瘤。现有七种FDA批准的ICIs被用于多种恶性肿瘤。最初ICIs仅在晚期疾病中进行试验，但后期已经演变为许多疾病的一线或辅助治疗手段。

随着免疫疗法应用的增加，对这些疗法发生罕见的免疫相关不良反应(irAEs)的可能性也在增加。相较于大多数irAEs，心脏相关不良反应率发生率虽低却致命，严重影响患者预后。本文重点讨论目前临床常用ICIs致心血管损伤及潜在发病机制。

1.危险因素

ICIs相关心血管irAE发生和发展最可能危险因素是联合ICIs治疗。联合治疗中ICIs相关性心肌炎的风险较单一治疗增加了接近5倍^[2]。此外，联合治疗加大了ICIs相关性心肌炎的严重程度和死亡率(联合治疗死亡率65.6%，单一治疗死亡率44.4%)。在ICIs药物之间，与PD-1或PD-1L抑制剂相比，CTLA-4拮抗剂会增加心血管irAE^[2]。未来研究中需要更好地识别最有可能发生心血管irAE的患者，特别是既往同时接受心脏毒性癌症治疗、存在心血管疾病的患者。

2019年新冠肺炎流行时有报道新型冠状病毒(COVID-19)心肌炎，但其定义尚不明确^[3]。因此，目前还不清楚新冠肺炎对ICIs心肌炎进展的影响。有研究表明，发生ICIs相关性心肌炎的患者的疫苗接种率较低（25% vs. 40%, p = 0.01）^[4]。这种关联的机制尚不清楚，应评估COVID-19感染或未来的疫苗与ICIs相关性心肌炎的发展。

2.发病机制

不同药物类别影响不同的器官，这可能与免疫检查点的组织表达差异有关。动物模型研究发现心肌细胞PD-L1上调是一种心脏保护机制^[5]，缺乏CTLA-4和PD-1的MRL小鼠心肌组织中可见大量的CD4⁺、CD8⁺T细胞浸润，表现为严重的心肌炎^{[6, 7]}。组织学分析发现垂体细胞上的IgG2和C4d沉积，表明ICI与垂体细胞结合并激活了补体反应。因此认为非肿瘤细胞上正常表达的CTLA4可作为新抗原，结合抗CTLA4抗体分别导致Ⅱ型和Ⅳ型超敏反应并激活补体和T细胞浸润。

有学者发现ICI相关的心衰患者心肌组织病理学检查除了有心肌炎的特征外，可仅表现为心肌细胞肥大、间质和血管周围纤维化^[8]，提示此类患者发生心衰除继发于心肌炎之外可能还存在其他机制。研究发现，PD-1缺失的小鼠模型心脏表现为扩张型心肌病改变，这与抗肌钙蛋白I的自身抗体有关。因此我们推测患者自身抗体水平的改变可能参与介导ICI相关心衰。

据报道，PD-1缺失的小鼠模型动脉粥样硬化斑块较大，PD-1在下调促动脉粥样硬化性T细胞反应中发挥重要作用。研究发现ICI可能通过调节T细胞的募集和激活以及促动脉粥样硬化细胞因子（干扰素、肿瘤坏死因子-α）的产生来成为一种治疗或预防心血管疾病的方法。

3.ICIs相关心脏毒性临床分型

ICI相关性心肌炎是最常见的心血管疾病，临床表现多种多样，从无症状的生物标记物升高到暴发性心肌炎伴心源性休克。最常见的症状包括呼吸急促、心悸、胸痛和充血性心力衰竭^[9]。ICI相关性心肌炎最常发生在ICI治疗过程的早期，高达80%发生在开始治疗的前3个月内，但研究表明发病的范围很广。

ICIs相关性心包疾病可表现为典型的心包疼痛或伴发心肌受累的心包炎。对于疑似心包疾病的患者应进行肌钙蛋白、心电图和超声心动图检查。研究发现，与标准化疗相比，接受ICIs治疗心包积液的发生率增加。

ICIs治疗中出现过各种心律失常，包括传导阻滞、室性心律失常和心房颤动^{[9, 10]}。有研究认为传导阻滞和室性心律失常主要由心室内和（或）希氏-浦肯野系统局部或全身炎症引起的。房颤可能继发于心肌炎、心包炎、全身炎症或其他irAEs ^[11-13]。心律失常并发症通常是死亡率和心源性猝死的主要驱动因素。

据报道，T细胞活性与动脉粥样硬化斑块的稳定性有关。斑块中T细胞的PD-1水平升高，理论上ICI治疗可能激活这些T细胞，加重动脉粥样硬化疾病，并导致心脏缺血

^[14]。

研究发现，血管炎在ICI治疗患者中发病率增加，最常见的是风湿性多肌痛和颞动脉炎。与其他心血管类irAE相比，首发症状相对延迟，死亡率低于其他心血管类IRAEs(6.1%)，但颞动脉炎病例存在视力受损。

ICI治疗的发展使癌症晚期患者的治疗方式发生了巨大的转变。这一转变同时为我们带来了机遇与挑战，其中心血管irAE的预防与治疗迫在眉睫。因此，迅速识别并及时治疗心脏ICI损伤是至关重要的。此类研究还将有助于鉴定生物标志物，以识别有风险的患者，并开发更有针对性的方法，以最大限度地降低ICI相关心脏毒性的风险。

参考文献

[1] CHEN D Y, HUANG W K, CHIEN-CHIA WU V, et al. Cardiovascular toxicity of immune checkpoint inhibitors in cancer patients: A review when cardiology meets immuno-oncology [J]. J Formos Med Assoc, 2020, 119(10): 1461-75.

[2] JOHNSON D B, BALKO J M, COMPTON M L, et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade [J]. N Engl J Med, 2016, 375(18): 1749-55.

[3] PUNTMANN V O, CARERJ M L, WIETERS I, et al. Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) [J]. JAMA Cardiol, 2020, 5(11): 1265-73.

[4] AWADALLA M, GOLDEN D L A, MAHMOOD S S, et al. Influenza vaccination and myocarditis among patients receiving immune checkpoint inhibitors [J]. J Immunother Cancer, 2019, 7(1): 53.

[5] GRABIE N, GOTSMAN I, DACOSTA R, et al. Endothelial programmed death-1 ligand 1 (PD-L1) regulates CD8+ T-cell mediated injury in the heart [J]. Circulation, 2007, 116(18): 2062-71.

[6] WATERHOUSE P, PENNINGER J M, TIMMS E, et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4 [J]. Science, 1995, 270(5238): 985-8.

[7] WANG J, OKAZAKI I M, YOSHIDA T, et al. PD-1 deficiency results in the development of fatal myocarditis in MRL mice [J]. Int Immunol, 2010, 22(6): 443-52.

[8] HEINZERLING L, OTT P A, HODI F S, et al. Cardiotoxicity associated with CTLA4 and PD1 blocking immunotherapy [J]. J Immunother Cancer, 2016, 4(50.

[9] ESCUDIER M, CAUTELA J, MALISSEN N, et al. Clinical Features, Management, and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Cardiotoxicity [J]. Circulation, 2017, 136(21): 2085-7.

[10] MIR H, ALHUSSEIN M, ALRASHIDI S, et al. Cardiac Complications Associated With Checkpoint Inhibition: A Systematic Review of the Literature in an Important Emerging Area [J]. Can J Cardiol, 2018, 34(8): 1059-68.

[11] SALEM J E, MANOUCHEHRI A, MOEY M, et al. Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study [J]. Lancet Oncol, 2018, 19(12): 1579-89.

[12] LYON A R, YOUSAF N, BATTISTI N M L, et al. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity [J]. Lancet Oncol, 2018, 19(9): e447-e58.

[13] HERRMANN J. Adverse cardiac effects of cancer therapies: cardiotoxicity and arrhythmia [J]. Nat Rev Cardiol, 2020, 17(8): 474-502.

[14] FERNANDEZ D M, RAHMAN A H, FERNANDEZ N F, et al. Single-cell immune landscape of human atherosclerotic plaques [J]. Nat Med, 2019, 25(10): 1576-88.