NF-κB信号通路在乳腺癌防治中的研究现状

NF-κ B信号通路在乳腺癌防治中的研究现状

孙昊颖

内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古医科大学 010000

摘要：核因子KappaB（NF-κB）信号通路的激活与乳腺癌的发生和发展的关系十分密切，本篇综述将重点讨论NF-κB在乳腺癌预防及治疗中的机制及作用以及其未来在乳腺癌治疗中的研究方向。

关键词：NF-κB 乳腺癌 转录因子

1. 介绍

乳腺癌是一种发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，已经在全球大部分国家中成为女性癌症标化发病率第一的癌症，其中99%发生在女性，男性乳腺癌属罕见的恶性肿瘤，约占所有乳腺癌的1%^【1】。乳腺癌的发病主要与饮食、生活习惯、雌激素水平、基因突变等因素有关。其中NF-κB信号通路的激活已在乳腺癌和其他几种恶性肿瘤的发生和发展中被观察到，并证实与肿瘤发生、细胞存活、增殖、血管生成、肿瘤转移以及耐药性有关^【2】。NF-κB是一种转录因子，其蛋白家族包含5个亚基：RelA（p65）、c-Rel、RelB、p50/105和p52/100^【3】。NF-κB的调控有助于解释乳腺癌与分子水平炎症的联系。本文将对NF-κ信号通路在乳腺癌防治中研究现状进行阐述。

2. NF-κB在乳腺癌预防和治疗中的作用

2.1预防 虽然中国女性乳腺癌发病率和死亡率在世界范围内相对较低，但是均呈上升趋势^【4】，在乳腺癌发展之前进行预防是减低该疾病造成的死亡率最有效的方法。越来越多的证据表明，NF-κB在乳腺癌发展中的关键作用，证实NF-κ可能是乳腺癌化学预防的一个靶点^【5】 。

一些具有预防乳腺癌潜力的药物，包括膳食化合物，具有NF-κB抑制活性。姜黄素是研究最广泛地物质之一，它通过抑制NF-κB下游的环氧化酶2（COX-2）来阻断血管生成。据研究表明，姜黄素通过抑制乳腺癌细胞中NF-κB激酶和IκBα激酶组成的上游激活物来阻断NF=κB的激活^【6】。由于COX-2衍生的前列腺素也以器官特异性的方式刺激芳香化酶活性（产生雌二醇），补充姜黄素，加上传统的抗雌激素疗法可能会产生更好的治疗效果。塞来昔布—一种合成的COX-2抑制剂是研究其预防激素受体阴性乳腺癌有效性的重点，塞来昔布显著延迟MMTV-erbB2（激素受体阴性）转基因小鼠的肿瘤形成。这一结果对于激素受体阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌的预防尤其重要^【7】。

2.2治疗 有研究表明，在晚期和耐药形式的乳腺癌中，NF-κB活性的抑制与癌细胞的增值减少、凋亡增加和放疗以及化疗后曾敏有关。这些研究表明，NF-κB是治疗乳腺癌的一个有价值的药物靶点^【8】。在过去的几年里，人们致力于开发和表征NF-κB抑制剂，包括天然的以及合成化合物。靶向NF-κB信号通路中的关键事件包括：IKK的激活、IκB的降解和NF-κB核易位/DNA结合。一些具有NF-κB抑制特性的抗癌化合物，如硼替佐米，已经应用于临床治疗。

从理论上讲，直接抑制NF-κB DNA结合是抑制NFκB激活的一种很好的方式，因为它可以阻止促生存和抗凋亡下游靶点的范式激活，并且具有较高的选择性。某些天然产物如倍半萜内酯霉素衍生物，靶向 ＲelA 的 ＲHD活性半胱氨酸残基，如Cys38直接抑制 DNA 结合 NF－κB 亚基。倍半萜内酯二聚体被发现在乳腺癌中活跃。

机体氧化状态的调节（ROS）是由多种机制激活NF-κB靶基因而产生和破坏的，ROS相关转录因子，如缺氧诱导因子-1（HIF-1）的异常激活，通过驱动细胞生长、细胞存活和血管生成促进肿瘤的发生^【9】。一些化疗和放疗机制依赖于ROS的产生来诱导细胞死亡，因此NF-κB介导的氧化应激调节可能有助于化疗或放疗的抗性。在慢性炎症过程中，未转化细胞中的ROS形成的延长导致基因突变，致使肿瘤的发生^【8】。另一方面，存在于红茶中的茶黄素通过增加p53依赖的活性氧的形成来防止癌细胞的迁移，然而茶黄素的这些抗迁移作用易被NF-κB的过表达而破坏^【10】。

NF-κB激活的主要步骤包括26S蛋白酶体对IκBα的磷酸化、泛素化和降解等，因此，蛋白酶体抑制剂是以及NF-κB激活的有效药物。26S蛋白酶体是一种多单元、三磷酸腺苷（ATP）依赖的复合物，具有多个可被蛋白酶体抑制剂攻击的催化位点^【11】。蛋白酶体抑制剂对正常细胞的影响很小，而这类物质的化合物—硼替佐米（PS-341）被证明对包括乳腺癌细胞在内的一系列人类癌细胞具有明显的细胞毒性^【12】，并通过抑制NF-κB的激活以及细胞周期抑制分子p27的核聚来协同增强曲妥珠单抗的作用。因此，蛋白酶体抑制剂作为多药物治疗乳腺癌的一部分有着光明的前景。

抗炎化合物（甾体和非甾体） 非甾体抗炎药（NSAIDS），如阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等，通过抑制COS-2来减少炎症信号分子和降低NF-κB活性来预防肿瘤的形成和发展。NF-κB和COX-2以前反馈方式相互激活，NF-κB调节COX-2启动子。COX-2在原发性乳腺癌中经常过表达，并在转基因模型中参与肿瘤的发生

^【13】。糖皮质激素（GCs）通过下调炎症因子直接抑制NF-κB通路。地塞米松（DEX）通过激活内源性糖皮质激素受体来抑制NF-κB的DNA结合和反向激活。结果表明，激活的糖皮质激素受体（GR）中锌指能直接抑制细胞核中的p56的活化。这一发现与IL-1和VEGF（血管内皮生长因子）表达减少、阿霉素的细胞质积累和NF-κB的抑制有关。DEX预处理也可使异种乳腺癌对卡铂和吉西他滨增敏。

3. 总结及未来的方向

目前，NFκB已被发现是多种炎症和致癌途径的关键调节剂。在不同类型的癌症，特别是激素受体型的乳腺癌中，NF-κB通路驱动肿瘤的发展以及化疗和放疗的耐药性。NF-κB还调节多种生理功能，包括神经发育、免疫反应以及细胞周期的调控。另外，在乳腺癌中，NF-κB是内分泌治疗抵抗的关键因素。因此，抑制NF-κB是一种可行的乳腺癌治疗方案。事实上，药理学和分子生物学已经对NF-κB的抑制在一些细胞核动物模型研究中得到证实^【14】。然而，目前研究对NF-κB信号通路有了新的认识，揭示了有效靶向通路研究的复杂性和难度。NF-κB发挥调节作用时涉及多种途径，如EGFR、RAS、以及PI3K/Akt等^【15】。因此，NF-κB基因的表达可能会诱导不同的表型，这取决于靶基因的选择性表达。目前已知的NF-κB抑制剂超过500种，而且数量还在迅速增长^【16】。同时，NF-κB信号通路的复杂性、典型的生物标志物的缺乏、药物特异性差以及药物传递不充分使NF-κB的靶向性复杂化。应发展生化检测，以检测影响NF-κB活性的信号成分的表达或活性的增加。

尽管NFκB在癌症发展中起着至关重要的作用，并且有坚实的理论基础支持NF-κB信号的抗癌治疗，但在无数NF-κB抑制剂成功过度到临床之前，仍然存在挑战。由于NF-κB信号级联的普遍性，NF-κB抑制剂也会因为影响其他细胞过程从而导致不良影响。因此，开发有效的NF-κB抑制剂作为抗癌药物时，解决药理学、药学及毒理学问题至关重要。

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作者简介：孙昊颖 1996年1月13日 女 蒙古族 硕士研究生 研究方向：甲状腺乳腺外科 地址：内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古医科大学新华校区 邮编：010000 邮箱：shy1336848089@163.com