奥希替尼联合地舒单抗治疗浸润性肺腺癌伴骨转移的临床应用研究

奥希替尼联合地舒单抗治疗浸润性肺腺癌伴骨转移的临床应用研究

杨云峰

揭西县人民医院 ,广东揭西 515400

摘要：目的 探究奥希替尼联合地舒单抗治疗浸润性肺腺癌伴骨转移患者的临床疗效。方法 搜集2018年1月至2019年7月接收治疗的浸润性肺腺癌伴骨转移40例患者作为研究对象，研究对象按照入院先后顺序分为对照组和研究组。对照组患者采用传统药物治疗，研究组患者规范使用奥希替尼+地舒单抗进行治疗，观察该治疗方案在此类患者中治疗的有效性、安全性。结果 对照组和试验组患者治疗前后对比分析，癌胚抗原(CEA)、血管内皮生长因子(VEGF)的含量均有明显下降，差异有统计学意义(P ＜0．05);但试验组患者治疗后 CEA 以及 VEGF 的含量下降程度更加明显，差异有统计学意义(P＜0．05)。治疗后试验组患者骨转移肿瘤数目较对照组减小，长径明显短于对照组(P＜0．05)，2 组患者治疗期间不良事件发生率差异无统计学意义(P＞0．05)。结论 奥希替尼联合地舒单抗对于浸润性肺腺癌伴骨转移的患者具有更佳的治疗效果，能提高患者的预期生存率，改善患者预后。

关键词：奥希替尼；地舒单抗；浸润性肺腺癌；骨转移

近年来全球医学界对浸润性肺腺癌的流行病学，发病机制，临床治疗等多个方面的研究均取得长足的进步，并获得了较为可观的成果^[1]。但是，对浸润性肺腺癌的治疗仍然面临着较大的挑战，除了疾病本身的复杂性之外，对其发病机制的全面了解仍需时日，也有待更为先进的治疗技术和更为有效的治疗药物的开发。奥希替尼是一种第三代EGFR-TKI，选择性地作用于EGFR-TKI敏感突变和继发性T790M耐药突变的NSCLC患者，其在浸润性肺腺癌伴有骨转移患者中的疗效和安全性尚不明确^[2]。地舒单抗是一种针对骨骼重塑通路的全人源单克隆抗体，能够与核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）受体激活蛋白配体（receptor activator ofNF-κB ligand，RANKL）结合而抑制骨吸收，在降低浸润性肺腺癌骨转移患者SREs发生率方面与唑来膦酸同等有效，且地舒单抗较少影响肾功能，其较唑来膦酸更适合与一线化疗联合应用^[3]。

1资料与方法

1.1一般资料

搜集2018年1月至2019年7月接收治疗的浸润性肺腺癌伴骨转移40例患者作为研究对象，研究对象按照入院先后顺序分为对照组和研究组。本次研究内容经院伦理委员会审批并知情同意书签字。组间一般资料(性别、年龄、分型等方面)相互对比，其不存在显著差异性(P>0.05)，具有一定可比性。两组患者的一般资料对比见下表1：

表1：两组患者一般情况对比表

1.2纳入标准与排除标准

纳入标准：（1）所有患者经过影像学和病理切片确诊，并且都符合《非小细胞肺癌临床实践指南》中浸润性肺腺癌的诊断标准；(2)患者均具有脑转移发生，并且均肺癌为原发灶转移至脑部；(3)所有患者经过基因检测发生EGFR突变；(4)所有患者预计生存期＞3个月，无全身衰竭或恶病质状况发生。

排除标准：(1)合并严重肝肾衰竭、自身免疫性疾病或伴有严重心脑系统功能衰竭的患者；(2)恶病质状态患者;(3)合并严重精神障碍或者拒不配合研究治疗的患者;(4)无法耐受奥希替尼、地舒单抗或者中途退出试验研究的患者;(5)在奥希替尼治疗前应用过其他EGFR抑制剂治疗的患者。

1.3方法

对照组患者给予传统治疗方案，采用吉非替尼(阿斯利康制药有限公司，250 mg/片)进行治疗；试验组采用奥希替尼(阿斯利康制药有限公司，80 mg/片) + 地舒单抗（120mg皮下注射，每4周一次）方法进行治疗；21 d 为1 个治疗周期，本次试验研究共进行2个周期。

1.4评定标准

(1)血清指标:治疗前后分别抽取2组患者空腹静脉血 5 ml，采取酶联免疫吸附法检测癌胚抗原(CEA)以及血管内皮生长因子(VEGF)的含量变化。(2)肺部肿瘤长径:治疗前后分别用增强CT方法检测肺癌肿瘤长径变化情况，观测治疗效果。(3)骨转移情况：采用CT及MRI综合评价转移灶的数目、大小；（4）不良事件发生率：搜集2组患者治疗过程中相关不良反应发生率的情况，主要包括肝功能损伤、白细胞下降、瘙痒、皮疹、腹泻、口腔溃疡等。

1.5统计学方法

本次研究所收集到的数据，均采用SPSS22.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，对于符合正态分布的数据，组间比较采用独立样本 F检验，对于不符合正态分布的数据，组间比较采用秩和检验。组内不同时间点的比较采用重复测量设计的方差分析。计数资料用频数和率表示，组间比较采用x²检验。检验标准a=0.05，当P <0.05表示有统计学意义。

2结果

2.1组患者CEA、VEGF水平及肺癌原发灶大小变化比较

治疗前2组患者CEA、VEGF水平及肺癌原发灶大小比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组和试验组患者治疗前后对比分析，CEA、VEGF水平及肺癌原发灶大小均有明显下降(P＜0.05)；但研究组患者治疗后 CEA、VEGF水平及肺癌原发灶大小下降程度更加明显，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组患者CEA、VEGF水平及肺癌原发灶大小变化情况

2.2 2组患者骨转移灶数目及最大灶长径变化

对照组患者治疗前后骨转移肿瘤最大灶长径比较，虽然治疗后长径有下降趋势，但差异无统计学意义(P ＞ 0. 05)。研究组患者治疗后骨转移肿瘤最大灶长径有明显下降(P＜0.05)，并且治疗后研究组患者骨转移肿瘤最大灶长径明显短于对照组(P＜0.05)。两组患者的转移灶数目均有下降，但研究组患者下降更明显。见表2。

表2 2 组患者骨转移灶数目及最大灶长径变化

2.3 2组患者不良事件发生率比较

2组患者不良事件发生率比较均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 2 组患者不良事件发生情况比较

3讨论

奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）是一种专门针对 EGFR 敏感突变和 T790M 突变的第三代表 EGFR-TKI，不可逆地结合 EGFR 的突变结构(Del 19、L858R、T790M)，通过与 EGFR 激酶区 ATP 结合域的半胱氨酸－797 残基不可逆共价结合，抑制其下游信号通路，发挥抑制肿瘤增殖的作用^[4]。奥希替尼对既往应用 EGFR－TKI 治疗后出现 EGFR－T790M 耐药突变的晚期 NSCLC 患者具有显著疗效，与第一代和第二代 EGFR-TKIs相比，奥希替尼具有高度选择性，对 EGFR 野生型抑制作用微弱，发生皮疹等副反应少^[5]。经美国食品和药物管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)批准，奥希替尼已被批准用于治疗那些由于一线使用 EGFR-TKIs 导致疾病进展并发生 EGFR T790M耐药突变的 NSCLC 患者^[6-7]。此外，新近发表的研究(FLAURA)结果表明，奥希替尼对比第一代 EGFR-TKI 作为 EGFR 突变阳性、局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗方式，在无进展生存期方面取得了重要的临床意义^[8]。

本次研究结果表明，无论是传统的治疗方案或是使用奥希替尼的化疗方案均能够使血清CEA的含量、VEGF的含量降低，并且奥希替尼的化疗方案血清CEA、VEGF的含量降低趋势更加明显，差异有统计学意义(P＜0. 05)。研究结果提示，奥希替尼能够通过下调CEA、VEGF的含量来发挥抑制肿瘤增殖、分化的目的，进而特异性地杀灭肿瘤细胞，发挥作用机制尚不明确，但可能与抑制 EGFR T790M 突变阳性或降低突变表达效应有关联。研究结果显示，应用地舒单抗的研究组患者骨转移肿瘤长径在阶段性实验结束后已经出现明显缩小，转移灶数目现住减少，说明联合奥希替尼、地舒单抗的方案较于传统药物更能够有效地发挥抑制局部肿瘤增长的效果。并且研究组不良事件发生率与对照组无明显差异，说明在治疗安全性及患者耐受性方面可以与传统药物基本保持一致。

综上所述，奥希替尼联合地舒单抗靶向治疗浸润性肺腺癌伴骨转移患者的疗效明显，能够更加有效抑制血清 CEA及VEGF 的含量，缩小转移病灶的肿瘤体积，并且毒副反应与传统药物基本保持一致，为临床上治疗晚期非小细胞肺癌患者提供了一条新的解决方案。

参考文献：

[1]李文格，戈伟．非小细胞肺癌脑转移的靶向药物治疗进展[J]．中国医药导报，2019，16(34):42-45，53．

[2] 崔永奇，郑宇，张丽妍，等．非小细胞肺癌脑转移治疗进展[J]．中华肺部疾病杂志(电子版)，2019，12（6）:780-783

[3] 唐玫艳．吉非替尼联合培美曲塞和顺铂治疗非小细胞肺癌的临床疗效[J]． 临床合理用药杂志，2019，12（36）:51-52．

[4] 王鑫，钟殿胜． EGFR 突变非小细胞肺癌免疫治疗相关研究进展[J]．中国肺癌杂志，2019，22（8）:541-545．

[5] 宋昆，吕一正，徐铭，等．非小细胞肺癌脑转移的靶向药物治疗研究进展[J]．中国临床神经科学，2019，27（5）:585-591．

[6]施霞，朱秋燕．阿法替尼和吉非替尼一线治疗EGFR变阳性非小细胞肺癌的成本效用分析[J]．中国现代应用药学，2019，36(21):2701-2706．

[7]王鑫，钟殿胜．EGFR变非小细胞肺癌免疫治疗相关研究进展[J].中国肺癌杂志，2019，22(8):541-545．

[8]宋昆，吕一正，徐铭，等．非小细胞肺癌脑转移的靶向药物治疗研究进展[J]．中国临床神经科学，2019，27(5):585-591．