糖皮质激素疗法防治支气管肺发育不良研究进展

糖皮质激素疗法防治支气管肺发育不良研究进展

杨娟娟

桂林医学院第二附属医院，新生儿科 广西 桂林市 541199

摘要：支气管肺发育不良疾病多见于早产儿，是慢性肺损伤的一种。目前，人们对糖皮质激素用于防治支气管肺发育不良是否有效争议较大。但有研究表明给予患者局部或全身气管内滴注或吸入治疗在降低支气管肺发育不良发病率方面效果较好，还有研究表明归于出生7d内的患儿使用糖皮质激素治疗可降低该疾病的发生率，但考虑到近远期的不良反应，因此并未广泛推荐。针对病情严重的患儿，临床医生可结合实际情况给出生大于7d的患儿使用短疗程与小剂量的糖皮质激素。为了探讨最佳的给药方案，明确糖皮质激素类药物以及用药类型在防治支气管肺发育不良方面具有深远的现实意义，接下来本文综述了糖皮质激素疗法防治支气管肺发育不良进展。

关键词：糖皮质激素；防治；支气管肺发育不良；研究进展

支气管发育不全（bronchial dysplasia，BPD）是一种慢性肺部疾病，早产儿发病率高于其他群体，已经成为目前新生儿科重症监护病房工作的难点^[1]。虽然近年来加强给产妇应用产前技术、有效管理动脉导管未闭、新的通气策略以及营养支持等改善了超低或极低新生儿的预后，且也改善了BPD的严重程度，但是结合近十年的数据可知BPD发病率并未显著降低^[2-3]。若新生儿胎龄不足32周或体重不足1000g，纠正胎龄36周是BPD发病率达到77%^[4]。而英国2006年的数据研究表明胎龄不足27周时的早产儿，纠正胎龄36周后BPD发病率仍然高达68%，因此，很有必要给予病情严重的BPD新生儿进行机械通气或正压支持^[5]。虽然糖皮质激素是常用的一种抗炎治疗方法，且不少研究防治BPD时应用了糖皮质激素，但因为还未明确治疗的效果是否高于风险，还必须谨慎选择具体的药物、药物剂量、给药方法等等，且国内外对于BPD应用糖皮质激素治疗仍然存在诸多争议。

1 BPD流行病病学及其发病机制

1.1 BPD流行病学

全球范围内早产儿的发病率初见升高。且2014年我国早产儿的发病率已经超过10%，我国在世界上位居前五^[6]。早产儿疾病中BPD发病率较高，且该疾病逐年升高：2006~2008年我国早产儿与极早早产儿BPD发病率分别为1.26%与19.30%，而到了2001年，我国极早早产儿中BPD发病率高达48.1%^[7]。由此可见，我国早产儿BPD的发病率增长趋势较为明显，现如今该问题已经成为我国面临的重大卫生健康问题之一。

1.2 BPD发病机制

BPD在1967年首次由斯坦福大学的Northway首次提出，具体内容为因高浓度氧疗或长时间机械通气所致的肺部损伤^[8]。而肺部病理具体表现为气道平滑肌增生、肺不张或肺过度通气且上皮损伤严重。主要临床表现在胎龄平均在34周左右的早产儿，出生后伴随情况严重的原发性肺部疾病，严重依赖高浓度氧或机械通气，且伴随严重的肺部病变。

医学快速发展的今天广泛应用了产前技术、通气策略更温和、且产后应用了肺表面活性物质，降低了较大胎龄早产儿BPD乃至呼吸窘迫发病率，如此一来越来越多极低体重与胎龄较小的胎儿得以存活，较大程度上改变了BPD的表现形式，因此近年来临床上不成熟的早产儿BPD发病率较高^[9]。因为这部分早产儿正处于肺发育囊泡与小管期早期，在产前与产后多种因素影响下肺血管与肺泡正常发育明显被阻断，由此出现了新型的BPD，具体表现为阻碍肺泡毛细血管发育。临床上表现为极低体重与胎龄较低的患儿早期无严重原发性肺部疾病，也不需要接受高浓度氧疗，但是出生几日或几周后越来越依赖通气与氧疗，且影像学检查结果为病变较轻。

目前临床上认为BPD疾病遗传了易患性，且在产前与产后多种因素影响下损坏发布不成熟的肺部，或者是异常修复了损伤后的肺组织。有研究表明胎儿在炎症与感染中暴露对其肺成熟起到促进作用，且促进肺发育，主要表现为减少血管形成与肺泡，临床上针对早产儿出生后给予呼吸支持（机械通气）可以对肺泡发育产生抑制，符合上述新型的BPD诊断标准^[10]；早产儿接受氧疗与机械通气后降低了体内的抗炎因子细胞，升高了促炎细胞因子，并不利于平衡促炎与抗炎机制。此外，通过纵向研究血中炎症生物标记物可以明确，早产儿和正常婴儿对比，BPD早产儿炎症水平较高，且表现为炎症水平增加，甚至比BPD症状出现更早，其中，发病率较高的为极低胎龄的男性^[11]。

BPD疾病的发生还与男性、机械通气与低出生体重联系相当密切。若上述高危因素发生，还会提高炎症因子水平，因此可知BPD在早产儿还未成熟时肺组织在容量伤、气压伤与高氧损伤等多种影响下出现炎症反应，受到促炎与抗炎失衡的影响下肺组织受到炎性细胞浸润从而被破坏。

2糖皮质激素对BPD的预防与治疗

目前临床上还未有有效的治疗BPD疾病的方法，临床上以对症治疗为主，如呼吸支持、抗炎、应用支持等等。对于持续性的肺部炎症的BPD主要临床表现为病理改变，因此临床上治疗使用的药物以抗炎效果较好的糖皮质激素，但给药途径不同防治效果也有一定的差异。

2.1静脉给药

氢化可的松与地塞米松都是目前临床上常用的静脉给药的糖皮质激素。黄学良^[12]的研究选择50例BPD患儿为观察对象，25例对照组接受常规治疗，剩余25例观察组接受静脉注射治疗，研究结果表明观察组机械通气时间与吸氧时间均低于对照组，喂养耐受率与并发症发生率同样低于对照组，证实地塞米松静脉给药治疗BPD患儿的临床效果。随后国内外又加大力度研究了地塞米松这一药物的用药不良反应、有效性与安全性，并探讨不同药物剂量、用药时间与疗程的效果。其中，柴竹青, 陈静, 李小燕^[13]等人的研究选择33例BPD患儿为研究对象，给予观察组小剂量地塞米松治疗，研究结果表明观察组患儿不良反应发生率明显低于对照组，临床疗效无显著差异。毛玮莹, 周建国, 陈超^[14]的研究表明氢化可的松可有效防治早产儿BPD，降低BPD发病率。但目前临床上还没有研究对比氢化可的松与地塞米松两种药物治疗的研究效果。总之，临床上诸多研究均表明短疗程与小剂量地塞米松用于防治BPD并无显著不良反应，且优势比较独特。

2.1.1静脉使用糖皮质激素给药剂量

随着极早早产儿使用地塞米松药物的剂量不断增加，其脑白质与脑体积体积逐步变小，由此可以确定药物剂量与不良反应成正比，因此很有必要探讨低剂量的药物质量方法。李小青, 黄华飞, 钟文华等人^[15]的研究选择了8例极低体重BPD患儿为观察对象，给予0.89mg/kg的剂量，结果发现吸入氧浓度显著降低，呼气末正压明显降低，肺部哮鸣音与痰鸣音显著减少，且发现无患者出现激素近期副作用，随访一年结果为患儿头围、体重与CDCC智力测验情况达标，证实小剂量地塞米松的应用价值。

2.1.2静脉使用糖皮质激素给药时机

虽然给予BPD患儿使用糖皮质激素静脉给药治疗对BPD发病率可起到降低作用，但患儿出生后使用地塞米松防治BPD不良反应要高于防治效果。有研究表明因避免长期不良反应降低糖皮激素治疗还可能增加BPD疾病的发生率，很有必要把握用药时机^[16]。也有研究表明胎龄不足27周的早产儿出生22~28d后可给予其类固醇治疗可以有效降低BPD发生率，而出生后的第14d开始到第49d整体治疗效果基本一致，但用药效果比第50d之后更好^[17]。还有研究给予日龄在14~28d的早产儿与日进在29d~42d患儿分别使用地塞米松，研究表明14~28d的早产儿接受治疗后的氧疗时间、机械通气时间与住院时间更低^[18]。综上可知，可给予已经确诊为BPD且出生后用氧超过28d的患儿使用地塞米松，效果更好，且还可有效避免使用该药物造成的不良影响。

2.2雾化给药

为了降低患者全身使用糖皮质激素类药物给自身造成的不良影响，有研究提出局部使用布地奈德药物治疗。朱克然, 王琍琍, 王杨,等人^[19]的研究选择56例极低出生体质量的患儿为研究对象，观察组患儿接受布地奈德治疗，研究结果表明BPD发生率显著降低，但也有研究表明患儿接受布地奈德吸入治疗后病死率较高。因为目前临床上还未肯定布地奈德雾化吸入治疗的效果，因此可以确定给予患儿全身使用地塞米松效果更好。

3小结

BPD疾病发病机制比较复杂，发生预后效果不理想，发病率较高。大量研究均已经证实在多种因素共同作用下导致早产儿发生BPD疾病^[20]。目前，BPD疾病的治疗中广泛使用了糖皮质激素，虽然临床的糖皮质激素药物较多，但是效果较好的就是给予患者全身使用短疗程与小剂量的地塞米松。但是本次研究表明患儿脱氧治疗后仍然需要使用呼吸机或者是脱氧效果不理想的问题，还未明确相关的影响因素。因此，临床上还必须进一步探讨BPD疾病的有效治疗方法，相信在医学不断进步的今天必然可以找到有效的治疗方法。

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